Maladie des petits vaisseaux cérébraux : les connaissances génétiques avancent

La maladie des petits vaisseaux est un important facteur de risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de déficit cognitif. Elle résulte du dysfonctionnement des petites artères qui irriguent le cerveau et se caractérise par différents facteurs observables par imagerie cérébrale. C’est le cas de la dilatation d’espaces dits « périvasculaires », présents le long de la paroi de ces artères. Dans le cadre d’un vaste consortium international, une équipe Inserm de Bordeaux a identifié plusieurs gènes associés au risque de dilatation de ces espaces. Elle apporte ainsi de nouvelles données précieuses sur ce phénomène, avec à terme l’objectif de mieux prévenir et traiter la maladie des petits vaisseaux.

La maladie des petits vaisseaux cérébraux est très répandue chez l’adulte et sa fréquence augmente avec l’âge, tant et si bien qu’elle concerne environ 4 millions de personnes de 60 ans ou plus en France. Elle correspond à des anomalies de structure et de fonctionnement des petites artères chargées d’irriguer le cerveau et prédispose aux accidents vasculaires cérébraux ainsi qu’à des démences comme la maladie d’Alzheimer. Pour réduire le fléau que représentent ces pathologies lourdes, il est important de mieux comprendre les mécanismes biologiques de la maladie des petits vaisseaux cérébraux afin d’être en mesure de la prévenir et de la traiter. C’est l’objectif de Stéphanie Debette et de son équipe Inserm du Bordeaux Population Health Research Center de l’université de Bordeaux.

La chercheuse s’intéresse en particulier aux espaces périvasculaires. Remplis d’une substance proche du liquide céphalorachidien dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière, ces espaces forment des sortes de gaines autour des parois des petites artères. Ils sont visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) lorsqu’ils sont dilatés, une anomalie qui semble en lien avec un défaut dans l’élimination des déchets cellulaires et moléculaires du cerveau. Or une quantité importante d’espaces périvasculaires dilatés observables dans le cerveau d’un patient est un des marqueurs de la maladie des petits vaisseaux cérébraux, deux autres signes fréquents étant la présence d’« hypersignaux » (des traces lumineuses de forte intensité) dans la substance blanche et celle de microhémorragies cérébrales. Mais la dilatation des espaces périvasculaires peut s’observer avant les autres marqueurs de la maladie : un atout pour la diagnostiquer précocement ou identifier des personnes à plus haut risque de la développer.

Un consortium international

Afin de mieux comprendre ce phénomène et les voies biologiques en cause, l’équipe a recherché des variants génétiques associés à la dilatation des espaces périvasculaires. Cette étude a été conduite auprès de 40 095 personnes âgées de 65 ans en moyenne, incluses dans 21 cohortes issues de trois programmes internationaux* et de la biobanque du Royaume-Uni (UK Biobank), pour lesquelles des échantillons d’ADN et des données d’IRM cérébrales étaient disponibles. Des ingénieurs du projet ont développé des programmes d’intelligence artificielle pour calculer le nombre des espaces périvasculaires visibles sur les IRM de façon automatisée et fiable. « Ce travail a été possible grâce à une très étroite collaboration avec des partenaires de longue date, des effectifs importants, un partage des données et la mobilisation d’un grand nombre de chercheurs aux expertises complémentaires », précise Stéphanie Debette.

Finalement, 24 régions du génome associées à la dilatation de ces espaces ont été identifiées. Dans un second temps, les chercheurs ont validé ces découvertes sur deux cohortes indépendantes, l’une composée de jeunes adultes européens en bonne santé (chez lesquels on retrouve parfois des espaces dilatés) et l’autre de personnes âgées japonaises. Cette validation suggère que certains mécanismes qui contribuent à la dilatation des espaces périvasculaires sont déjà à l’œuvre chez l’adulte jeune et sont communs aux populations européennes et asiatiques.

Analyse de la fonction des gènes

Il est en outre apparu que les régions du génome mises en évidence étaient enrichies en gènes exprimés au cours du développement embryonnaire. « Ces gènes sont associés au développement du cerveau avant la naissance : il semble donc qu’il pourrait y avoir un lien entre des événements précoces et la survenue de la maladie des petits vaisseaux à un âge adulte avancé », observe Stéphanie Debette. Enfin, les scientifiques ont commencé à rechercher des molécules thérapeutiques qui pourraient interagir avec les produits de ces gènes : « Cette exploration bioinformatique nous a conduit à identifier des molécules d’intérêt et plusieurs gènes à prioriser pour des explorations complémentaires. Notre but est de parvenir à mieux prévenir et traiter la maladie des petits vaisseaux cérébraux, par un éventuel repositionnement de médicament ou par la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques », conclut la chercheuse.

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Stéphanie Debette est directrice du Bordeaux Population Health Research Center (unité 1219 Inserm/Université de Bordeaux) et médecin au service Neurologie du CHU de Bordeaux.

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Auteur : A. R.

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