Les macrophages méningés en première ligne contre les neuro-infections

Pour étudier l’immunité cérébrale, les chercheurs ont pris l’habitude d’administrer des agents infectieux directement dans le cerveau. Au Centre d’immunologie de Marseille Luminy, l’équipe Inserm de Réjane Rua montre que les premières étapes se jouent en réalité en amont, au niveau des méninges. Les macrophages y captent certains agents infectieux et les éliminent efficacement, avant même qu’ils pénètrent dans le cerveau.

L’équipe de Réjane Rua travaille de longue date avec le virus de la chorioméningite lymphocytaire (CMLV), un pathogène qui induit des infections cérébrales potentiellement fatales. Pour étudier les mécanismes infectieux et les défenses immunitaires activées par l’hôte, elle avait l’habitude d’injecter le virus au cœur du cerveau de souris. Mais cette stratégie ne rend pas compte du déroulement naturel de l’infection : avant d’y pénétrer, le virus doit d’abord traverser les membranes qui enveloppent le cerveau. L’équipe a donc considéré qu’il était temps de s’intéresser de plus près au rôle joué par ces structures, appelées méninges, en cas d’infection.

Des travaux ont montré que les méninges, longtemps considérées comme relativement inertes sur le plan fonctionnel, sont en réalité composées d’un grand nombre de cellules immunitaires telles que des cellules dendritiques, des lymphocytes, des mastocytes et surtout − les plus abondantes − des macrophages. Ces derniers sont des sentinelles, armées pour repérer et séquestrer les agents infectieux. Leur présence en nombre à l’interface entre la périphérie de l’organisme et le cerveau peut logiquement laisser suspecter qu’ils jouent un rôle important dans la défense immunitaire cérébrale. C’est pourquoi l’équipe de Réjane Rua a décidé d’étudier, toujours chez la souris, le comportement des macrophages méningés en réponse à l’intrusion de différents agents : le virus de la chorioméningite lymphocytaire, mais aussi le SARS-CoV‑2 responsable de la Covid-19, ou encore des particules bactériennes appelées LPS (pour lipopolysaccharides). Cette fois, pas d’injection intracrânienne des pathogènes : leur administration a été réalisée en périphérie, dans le sang des animaux, de manière à ne pas contourner la frontière naturelle du système nerveux central.

Deux populations de macrophages

Les chercheurs ont combiné plusieurs méthodes d’analyse pour visualiser les événements induits par l’infection, caractériser les sous-populations de macrophages présentes, ou encore décrire les profils d’expression génique de ces derniers, avant et après l’infection. Ce travail a mis en évidence la très bonne efficacité des macrophages à repérer les différents agents pathogènes testés. Il a aussi permis de distinguer deux sous-populations de macrophages, qui réagissent différemment au contact d’un « ennemi ». La première est présente dès la naissance des animaux et la seconde se constitue progressivement au cours de la vie des rongeurs. Après avoir reconnu l’agent infectieux, elles présentent des profils d’expression géniques distincts, qui attestent de la mise en œuvre de mécanismes différents, voire complémentaires, pour contrer l’infection.

« Les macrophages méningés ont la capacité de stopper net l’infection. Le virus CMLV est ainsi éliminé dans les méninges avant tout dommage, alors qu’il est mortel s’il est injecté directement dans le cerveau, constate Réjane Rua. Cela crée un changement de paradigme : travailler sur l’immunité cérébrale implique désormais de se pencher autant sur les méninges que sur le cerveau », estime-t-elle. Sur le plan clinique, ce travail apporte des informations intéressantes : « Les jeunes enfants sont plus vulnérables aux méningites que les adultes. Nous supposions que cela était lié à un problème d’étanchéité de la barrière hématoencéphalique, qui faciliterait le passage du pathogène de la périphérie au cerveau. En réalité, cette particularité pédiatrique pourrait être imputable à l’absence de la seconde population de macrophages au début de la vie, qui diminuerait l’efficacité des méninges à lutter contre les infections », propose-t-elle. Cette hypothèse ouvre d’ailleurs la voie à une piste thérapeutique : « Injecter les facteurs produits par cette seconde classe de macrophages pourrait aider les plus jeunes à lutter contre l’infection », entrevoit Réjane Rua.

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Réjane Rua est responsable de l’équipe Immunosurveillance du système nerveux central au Centre d’immunologie de Marseille Luminy (unité 1104 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université).

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Source : J. Rebejac et coll. Meningeal macrophages protect against viral neuroinfection. Immunity, édition en ligne du 1^er novembre 2022. DOI:10.1016/j.immuni.2022.10.005

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