La voie de biosynthèse du cholestérol induit la sénescence cellulaire 

Quels sont les mécanismes moléculaires qui conduisent nos cellules à entrer en sénescence, cet état cellulaire associé au vieillissement des tissus et organes et à certaines maladies ? À Lyon, une équipe de recherche Inserm vient de montrer que la voie de biosynthèse du cholestérol participe à ce phénomène. Ses travaux mettent en évidence plusieurs intermédiaires et interrogent sur le bénéfice potentiel d’un ciblage préventif ou thérapeutique dans les pathologies associées à la sénescence.

La sénescence cellulaire est un des mécanismes centraux du vieillissement. Ce processus conduit les cellules à définitivement arrêter de se multiplier et à modifier certaines de leurs fonctions en réponse à un stress, à des dommages internes ou encore à des signaux biologiques comme le raccourcissement des extrémités de leurs chromosomes. Au fil de la vie, l’accumulation de cellules sénescentes dans l’organisme favorise le vieillissement et les maladies associées : troubles cardiovasculaires, démences, pertes visuelles… Autant dire que les mécanismes qui contrôlent la sénescence régulent la durée de vie en bonne santé. Plusieurs molécules impliquées dans ce phénomène ont déjà été identifiées, telles que la protéine p53, connue pour bloquer la capacité des cellules à se diviser. Mais les voies plus en amont, qui aboutissent notamment à l’activation de p53, sont encore peu connues. Les travaux menés par Dorian Ziegler au Centre de recherche en cancérologie de Lyon, sous la direction de David Bernard et de la chercheuse Inserm Nadine Martin, apportent aujourd’hui de nouvelles données. Pour explorer ces voies, les chercheurs sont partis d’une observation : les cellules sénescentes présentent des altérations du métabolisme des lipides qui s’y traduisent par une accumulation d’acides gras et de cholestérol. Par ailleurs, de précédents travaux avaient permis d’identifier deux protéines – MVK et PMVK – qui interviennent notamment dans une voie impliquée dans la synthèse cellulaire du cholestérol, la voie du mévalonate, et dont l’activation précipite l’entrée des cellules en sénescence. 

Une cascade d’événements

À partir de ces informations, les chercheurs ont commencé par étudier l’effet d’une modulation de l’activité de la voie du mévalonate sur le vieillissement de cellules en culture. Ils ont constaté qu’une diminution de l’activité de cette voie retarde le vieillissement cellulaire. Les scientifiques ont ensuite inactivé la première enzyme mise en jeu dans chacun des processus contrôlés par la voie du mévalonate (donc notamment la première enzyme impliquée dans la biosynthèse du cholestérol), tout en activant PMVK pour déclencher le processus de sénescence. Résultat : lorsque le premier maillon de la chaîne qui conduit à la synthèse du cholestérol est inhibé, l’entrée des cellules en sénescence ne se produit pas. « Le blocage n’est pas total, mais il est très significatif et ne permet pas de douter du rôle de la voie de biosynthèse du cholestérol dans la sénescence. Il est toutefois possible que d’autres mécanismes y concourent », explique Nadine Martin. Pour aller plus loin encore dans le décryptage du mécanisme moléculaire mis en jeu, les Lyonnais se sont intéressés à ERRα, une protéine qui joue un rôle important dans la régulation de la synthèse de divers composants cellulaires, dont l’activité est stimulée par le cholestérol et qui participe à l’activation de p53 citée plus haut. Les chercheurs ont constaté que la protéine ERRα était activée dans les cellules sénescentes, mais ne l’était plus dès lors que la voie de synthèse du cholestérol était inhibée, indiquant un lien de cause à effet entre les deux. Pour vérifier le rôle d’ERRα, l’équipe est allée jusqu’à observer le niveau de sénescence de cellules du foie altérées par un régime alimentaire riche en graisses, chez des souris dépourvues d’ERRα. Résultat : sans ERRα, les cellules n’entrent pas en sénescence. 

Un potentiel intérêt thérapeutique

Ainsi, pour résumer, la protéine p53 – qui est directement impliquée dans la sénescence – serait activée (au moins en partie) par ERRα, elle-même activée par le cholestérol dont la voie de synthèse est stimulée par la voie du mévalonate. Au-delà d’une meilleure compréhension des mécanismes associés à la sénescence, ces résultats pourraient avoir un intérêt thérapeutique. « Plusieurs médicaments déjà commercialisés inhibent la voie du mévalonate : les statines prescrites en cas d’hypercholestérolémie ou encore les biphosphonates indiqués en cas d’ostéoporose, explique David Bernard. D’après cette nouvelle étude, l’action bénéfique de ces médicaments pourrait passer par une réduction des mécanismes de sénescence. D’une façon générale, bloquer le déclenchement de la sénescence à l’aide de traitements pourrait peut-être aider à lutter contre les maladies associées au vieillissement. Si notre travail ne permet pas de répondre à ces interrogations, il ouvre la voie à de nouvelles réflexions et pistes de recherche », conclut-il. 

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David Bernard dirige l’équipe Sénescence cellulaire, cancer et vieillissement au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL, unité 1052 Inserm/CNRS/Université Claude-Bernard Lyon 1, Centre Léon-Bérard). Nadine Martin, chercheuse Inserm, est chargée de recherche dans cette équipe. Dorian Ziegler y a préparé son doctorat.

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Source : D. Ziegler et coll. Cholesterol biosynthetic pathway induces cellular senescence through ERRα. NPJ Aging, janvier 2024 ; doi : 10.1038/s41514-023–00128‑y

Autrice : A. R.

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