Inflammation stérile : un rôle central pour la pyrine ?

L’inflammation est un des systèmes de défense naturels de l’organisme, déployé par exemple lors d’une infection. Mais certains phénomènes physiologiques, ainsi que des maladies génétiques, sont caractérisés par des réactions inflammatoires comparables, déclenchées en l’absence de pathogène ou de lésion. Une des sentinelles de notre immunité innée, la pyrine, pourrait en être responsable, en alertant l’organisme face à certains processus métaboliques.

Dans les années 1970, des chercheurs ont montré que l’injection des produits de dégradation physiologique de la testostérone et de la progestérone, deux hormones sexuelles, déclenchaient une fièvre inexpliquée chez des personnes en bonne santé. Cinquante ans après, une équipe semble avoir identifié l’effecteur clé de cette fièvre dite « stéroïde » : il s’agirait de la pyrine. « Cette protéine était jusqu’à présent connue pour être un médiateur important de l’immunité innée, qui déclenche l’inflammation en présence de bactéries pathogènes comme le bacille de la peste, explique Thomas Henry, chercheur au Centre international de recherche en infectiologie, à Lyon. Mais la pyrine semble aussi responsable d’inflammations dites stériles, qui surviennent en l’absence de toute trace d’infection. Les résultats de nos récents travaux sur cette protéine aident à mieux connaître les maladies associées à la mutation de son gène, mais ils pourraient aussi aider à comprendre certains mécanismes inflammatoires physiologiques, comme celui qui caractérise le déclenchement de l’accouchement. »

Des mécanismes liés à l’inflammasome pyrine

Les inflammasomes sont des complexes immunitaires qui assurent une réponse antimicrobienne innée : ils sont activés par des protéines « sentinelles », en charge de repérer des composés microbiens dangereux pour l’organisme.Il existe une dizaine d’inflammasomes différents, chacun d’entre eux étant associé à une protéine d’alerte spécifique.« Notre laboratoire étudie l’inflammasome lié à la pyrine. Il a été découvert récemment et il est donc moins bien décrit que les autres, précise le chercheur. Il est aussi intéressant à étudier car la mutation du gène qui code pour la pyrine est responsable de deux maladies auto-inflammatoires chroniques caractérisées par des épisodes de fièvre récurrents en l’absence de toute infection : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et le syndrome auto-inflammatoire avec dermatose neutrophilique (PAAND). »

Grâce à plusieurs collaborations internationales et nationales, notamment avec le Centre de référence des maladies auto-inflammatoires, Flora Magnotti, post-doctorante dans le laboratoire lyonnais, a pu travailler à partir d’échantillons biologiques prélevés chez des personnes atteintes de FMF : « Nous avons ainsi pu montrer que si la mutation associée à cette maladie favorise l’activation de la pyrine, elle n’est pas une condition suffisante pour déclencher la fièvre, souligne Thomas Henry, qui a dirigé ce travail. Nous avons donc réalisé un crible chimique, en collaboration avec l’institut Pasteur de Paris, pour tester de nombreuses molécules et chercher celles qui déclenchaient une réaction inflammatoire. » Deux produits ont été identifiés, l’un étant un produit de dégradation de la testostérone, l’hormone sexuelle masculine, et l’autre un produit de dégradation de la progestérone, l’hormone sexuelle féminine. « Ces deux métabolites − l’étiocholanolone et la pregnanolone − sont naturellement produits par notre organisme. C’est donc un changement de paradigme que nous proposons : non seulement l’inflammasome pyrine serait un complexe protéique en charge de détecter certaines infections bactériennes, mais il serait aussi capable de signaler des dérégulations endogènes, en déclenchant un mécanisme inflammatoire “stérile” en réaction à un niveau important de dégradation des hormones sexuelles. »

Un intérêt pour la santé des femmes

Cette découverte revêt plusieurs intérêts : le premier est de mieux comprendre la physiopathologie de la FMF et du PAAND. Car si les pics de fièvre sont correctement traités chez les personnes qui en souffrent, il n’en est pas de même pour les inflammations cutanées qui existent chez les patients atteints de PAAND. Aussi, l’équipe de Thomas Henry souhaite-t-elle maintenant explorer les mécanismes mis en jeu au niveau de la peau, et évaluer s’il est possible de les inhiber dans un but thérapeutique. Par ailleurs, certains processus inflammatoires physiologiques, comme ceux associés aux modulations du taux d’hormones féminines lors des menstruations, des grossesses et des accouchements, pourraient trouver une explication dans le fonctionnement de la voie de l’inflammasome pyrine : « En fin de grossesse par exemple, le taux de progestérone chute, ce qui conduit à une augmentation de la quantité de ses métabolites, dont la pregnanolone, en circulation dans l’organisme. Nous voudrions savoir si ce mécanisme pourrait participer au déclenchement de l’accouchement, un processus au cours duquel il existe un phénomène inflammatoire transitoire. »

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Thomas Henry est responsable de l’équipe Inflammasome, infections bactériennes et autoinflammation au Centre international de recherche en infectiologie (unité 1111 Inserm/Université Claude Bernard-Lyon 1/ENS de Lyon/CNRS) à Lyon.

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Source : F Magnotti et coll. Steroid hormone catabolites activate the pyrin inflammasome through a non-canonical mechanism. Cell Reports du 11 octobre 2022. DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111472

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