Hépatite C : lutter contre le virus et ses résistances

La lutte contre les résistances aux nouveaux antiviraux à action directe contre le virus de l’hépatite C ne fait que commencer. Des chercheurs viennent de montrer comment ces résistances diffusent dans le foie. Ils ont en outre testé une stratégie prometteuse permettant de limiter ce phénomène.

Par contact direct de cellule à cellule : Voilà l’itinéraire secret qu’utilisent des souches résistantes du virus de l’hépatite C (VHC) pour contaminer les hépatocytes environnants. Ce mode de circulation offre au virus l’énorme avantage d’échapper aux anticorps neutralisants présents dans le sang. Il s’ajoute à celui, plus classique, de libération de nouveaux virions dans la circulation par la cellule hôte. 

La transmission directe de virus de cellule à cellule est un phénomène qui était déjà connu, mais des chercheurs viennent de montrer que cette voie profite largement aux virus résistants aux antiviraux à action directe (DAA) et contribue à la diffusion de ces résistances dans l’organisme. Ces travaux sont soutenus par l’ANRS.

La preuve in vitro

Les DAAs, tels le sofosbuvir et le simeprevir, sont des médicaments développés récemment. Ils ciblent directement la réplication du VHC, contrairement aux autres traitements (interféron et ribavirine) qui agissent de façon indirecte. Les DAAs sont très efficaces, avec des taux de réponse au traitement de 90 %. Mais cette efficacité est menacée par l’apparition de résistances. C’est dans ce contexte que le Pr Thomas Baumert* et ses collaborateurs ont entrepris d’étudier le phénomène de la transmission du virus de cellule en cellule sur des virus résistants à un DAA. 

Dans ce but, des hépatocytes cultivés in vitro ont été infectés avec des virus sensibles ou résistants à un DAA. L’ajout d’anticorps permettant de neutraliser les virus excrétés par les cellules a permis d’observer uniquement le phénomène de transmission de cellule à cellule. Au bout de 14 jours, toutes les cellules en culture étaient infectées et les souches résistantes étaient prédominantes. « Ces travaux montrent bien que les virus qui passent de cellule en cellule échappent aux anticorps neutralisant présents dans la circulation et que cela contribue à la diffusion de résistances. Il s’agit très probablement d’une stratégie virale pour échapper à la pression environnante », estime Thomas Baumert, auteur senior de ces travaux. 

Une piste thérapeutique prometteuse

Forts de ce constat, les chercheurs ont renouvelé l’expérience en ajoutant dans le milieu de culture des molécules ciblant des facteurs présents sur les cellules de l’hôte, nécessaires à l’entrée du VHC. Il s’agit d’une nouvelle classe thérapeutique appelée HTEI pour host-targeting entry inhibitor, composée d’anticorps monoclonaux ou de molécules chimiques en phase préclinique de développement. Il est apparu que l’addition de ces molécules interrompt la diffusion du virus. « Les HTEIs semblent très intéressants pour limiter cette diffusion de cellule à cellule et lutter à la fois contre le virus et les résistances aux antiviraux, estime le Pr Thomas Baumert. Les associer aux DAAs pourrait permettre d’améliorer considérablement la prise en charge des patients ». Cette stratégie pourrait également constituer une nouvelle possibilité pour les personnes non éligibles aux DAAs compte tenu de la toxicité de ces derniers, en particulier pour les patients candidats à une greffe de foie ou coinfectés par le VIH. 

Les premiers résultats d’expériences conduites chez la souris confirment l’intérêt d’une telle approche : dans ce modèle d’étude, la diffusion du virus paraît très altérée par l’association d’un DAA et d’un HTEI. Une association qui devrait donc marquer des points dans les années à venir. 

Notes

* unité 1110 Inserm/Université de Strasbourg 

Références

Xiao F, Fofana I, Heydmann L, Barth H, Soulier E, Habersetzer F, Doffoël M, Bukh J, Patel AH, Zeisel MB, Baumert TF (2014) Hepatitis C virus cell-cell transmission and resistance to direct-acting antiviral agents. PLoS Pathog 10(5):e1004128. doi : 10.1371/journal.ppat.1004128.

Xiao F, Fofana I, Thumann C, Mailly L, Alles R, Robinet E, Meyer N, Schaeffer M, Habersetzer F, Doffoël M, Leyssen P, Neyts J, Zeisel MB, Baumert TF (2014) Synergy of entry inhibitors with direct-acting antivirals uncovers novel combinations for prevention and treatment of hepatitis C. Gut gutjnl-2013–306155. doi : 10.1136/gutjnl-2013–306155.

Chung RT, Baumert TF (2014) Curing chronic hepatitis C–the arc of a medical triumph. N Engl J Med 370(17):1576–8. doi : 10.1056/NEJMp1400986.