La force du débit sanguin contrôle la formation de métastases

Le déplacement des cellules métastasiques dans la circulation, leur adhésion à la paroi des vaisseaux et leur sortie vers de nouveaux tissus sont intimement liés à la force du débit sanguin. Des chercheurs Inserm viennent de décrire ces liens grâce à un travail effectué in vivo sur deux modèles animaux (poisson-zèbre et souris), et confirmé chez l’humain.

L’apparition de métastases n’est pas liée uniquement aux propriétés intrinsèques des cellules métastasiques, mais aussi aux conditions environnementales, et notamment aux pressions mécaniques qui s’exercent sur elles. Des travaux ont par exemple déjà montré que ces cellules s’adaptent à la rigidité d’un tissu pour mieux l’envahir. Cette fois, une équipe Inserm* vient de prouver que leur dissémination est associée à la force du flux sanguin. 

Pour étudier ce phénomène, les chercheurs ont travaillé in vivo avec des embryons de poisson zèbre. « Ce modèle est simple et possède une vascularisation stéréotypée, il permet d’injecter des cellules métastasiques et d’observer par microscopie leur devenir dans l’espace et dans le temps. Il permet également de modifier le flux sanguin en injectant différentes substances qui régulent l’activité cardiaque », détaille Jacky Goetz*, responsable de ces travaux. 

S’arrêter, se lier, sortir

Les chercheurs ont montré que la vitesse de déplacement des cellules métastasiques ralentit au niveau des capillaires, des zones fortement ramifiées avec des virages, des bifurcations, où le flux sanguin est lui-même ralenti. Là, les cellules s’arrêtent préférentiellement à certains endroits que les chercheurs ont appelé des points chauds (hotspots). Ils ont en outre observé qu’il est possible de déplacer ces hotspots en jouant sur la force du flux sanguin. Une observation cohérente avec le fait que, chez les patients, les métastases apparaissent préférentiellement dans des organes présentant un réseau vasculaire très ramifié et complexe comme les poumons, le foie ou encore le cerveau. 

Mais pour être agressive, la cellule ne doit pas seulement s’arrêter : elle doit aussi se lier à la paroi vasculaire et la traverser. Là encore, la force du flux joue un rôle déterminant. « En la modifiant, nous observons qu’une certaine vitesse de flux doit être respectée pour permettre l’adhésion des cellules métastasiques aux cellules endothéliales ». Cette adhésion implique une protéine exprimée par les cellules métastasiques, l’integrine ß1. Des expériences conduites chez la souris ont montré que si elles en sont dépourvues, elles restent mobiles dans la circulation. 

Enfin, une fois liées à la paroi, les cellules doivent être expulsées du système vasculaire. Ce phénomène s’appelle l’extravasation. Là encore, il faut conserver une certaine force du flux afin d’obtenir un remodelage des cellules endothéliales autour de la cellule tumorale, nécessaire à l’expulsion. « Si le flux est trop faible, la sortie n’a pas lieu et les métastases ne peuvent se former », explique Jacky Goetz 

Réduire le risque de métastase ?

Dans un second temps, en collaboration avec une équipe allemande, les chercheurs ont confirmé l’association entre débit sanguin et régions métastasiques dans le cerveau d’une centaine de patients atteints de différents cancers. Pour cela, ils ont utilisé la tomodensitométrie afin de réaliser une cartographie du degré de perfusion dans tout le cerveau, renseignant sur la force du débit sanguin. Ils ont alors constaté une corrélation entre la force de celui-ci et la localisation préférentielle de métastases repérée par IRM. 

Dès lors, ces travaux pourraient-ils permettre de trouver des solutions pour réduire le risque de métastase en cas de cancer ? « Il serait malheureusement trop complexe de jouer sur la force du flux sanguin pour limiter ce risque, reconnait Jacky Goetz. En revanche, nous nous intéressons de près à l’étape de remodelage de l’endothélium au moment de l’extravasation des cellules tumorales. Des traitements existent pour limiter la croissance des vaisseaux en cas de cancer, afin d’asphyxier la tumeur. Et ils altèrent ce remodelage. Par conséquent nous regardons actuellement s’ils peuvent inhiber l’étape d’extravasation. A priori, cela réduirait le risque d’apparition de métastases », espère-t-il. 

Note

*unité 1109 Inserm/Université de Strasbourg, groupe Tumor Biomechanics, Faculté de médecine, Strasbourg