Faut-il ralentir les contractions intestinales pour contrôler le diabète ?

Le glucose contrôlerait les contractions de l’intestin impliquées dans la digestion, et même sa propre absorption, via des mécanismes qui mettent en jeu le système nerveux entérique. En décrivant ces processus et en étudiant leurs dysfonctionnements chez des souris diabétiques, des chercheurs toulousains viennent d’identifier une voie de modulation qui pourrait être utilisée pour mieux contrôler cette maladie métabolique.

En situation normale, l’ingestion d’aliments est suivie par une augmentation de la contraction de l’intestin. L’information est transmise au cerveau par le système nerveux qui contrôle le système digestif – le système nerveux entérique. Au niveau central, certains médiateurs, comme le monoxyde d’azote (NO) produit par l’hypothalamus, vont alors agir pour contrôler puis normaliser la glycémie, c’est-à-dire la quantité de sucre disponible dans le sang. Parallèlement, les neurones intestinaux produisent aussi du NO qui participe à cette régulation. Mais chez les souris et les humains diabétiques, après un repas, l’hypermotricité de l’intestin est exacerbée et l’absorption intestinale du glucose est anormalement élevée. Le contrôle de la glycémie échappe alors aux mécanismes classiques liés à l’action du NO : le glucose reste en quantité élevée dans le sang, et les tissus périphériques qui l’utilisent comme source d’énergie arrivent moins bien à l’absorber. Un cercle vicieux s’installe, néfaste pour l’équilibre glycémique de l’organisme.

L’axe intestin-cerveau qui permet au système digestif et au système nerveux central d’interagir joue un rôle évident dans le développement et l’entretien du diabète, mais il reste à en déterminer précisément tous les mécanismes. Claude Knauf* et son équipe travaillent justement à décrire comment cet axe intervient sur la régulation du glucose sanguin, en situation normale ou pathologique. Depuis plusieurs années, ils ont développé et confirmé un nouveau concept, celui des entérosynes : « Ce sont des molécules qui peuvent modifier le fonctionnement de l’axe intestin-cerveau en interagissant avec le système nerveux entérique, précise le chercheur. Il s’agit d’hormones, de neurotransmetteurs, de nutriments, de bactéries ou de métabolites bactériens qui sont capables de contrôler les contractions de l’intestin et, ainsi, de moduler les messages envoyés au cerveau. L’objectif de notre laboratoire est donc d’identifier parmi ces molécules celles qui seraient aptes à ralentir la motilité intestinale pour améliorer le contrôle du diabète. »

Cibler la voie GLUT2

Leurs travaux les ont poussés à se pencher sur l’impact du glucose lui-même : quel effet a‑t-il précisément sur la motilité intestinale et par quels mécanismes ? À travers des expériences menées in vitro et chez la souris, les chercheurs ont montré que le glucose stimule les contractions intestinales au cours d’un repas, en interagissant avec deux transporteurs intestinaux du glucose : SGLT‑1 et GLUT2. Lorsque le repas est anormalement riche, le niveau d’expression des gènes codant pour ces deux transporteurs augmente et accroît donc logiquement la glycémie. Chez les diabétiques, ce mécanisme est si exacerbé qu’il conduit à un plateau au-delà duquel le glucose n’a plus d’effet supplémentaire sur la motilité de l’intestin.

Parallèlement, l’équipe a décrit un lien direct entre la concentration de glucose dans le sang et la diminution de la libération du NO par le système nerveux entérique, sous l’effet de GLUT2. Puis, en utilisant un inhibiteur de GLUT2, la phlorétine, elle a observé que le mécanisme était réversible : grâce à cet inhibiteur, il est possible de réduire l’effet du glucose sur les contractions intestinales, chez les souris normales comme chez les animaux diabétiques. Pour Claude Knauf, « cibler ce transporteur pourrait donc être particulièrement pertinent pour mieux contrôler l’absorption du glucose chez les diabétiques de type 2 : cette stratégie pourrait conduire à restaurer un axe intestin-cerveau fonctionnel ».

Avant d’envisager plus concrètement une telle approche, le chercheur souhaite désormais étudier la répercussion des mécanismes décrits ici au niveau cérébral. « Nous avons déjà identifié l’impact de plusieurs entérosynes – comme l’apéline, la galanine, ou certains prébiotiques comme l’oligofructose – sur le taux de NO cérébral et l’amélioration du statut diabétique. Nous voudrions maintenant trouver des entérosynes capable d’interagir avec la voie de signalisation déclenchée par GLUT2. De telles molécules constitueraient autant d’alternatives ou d’approches complémentaires à celles aujourd’hui proposées aux personnes qui souffrent de diabète de type 2 », conclut le scientifique.

Note :
* unité 1220 Inserm/INRAE/Université Toulouse III – Paul-Sabatier/École nationale vétérinaire, Institut de recherche en santé digestive, équipe Physiopathologie de l’axe intestin-cerveau, Toulouse

Source : E. Wemelle et coll. Glucose Stimulates Gut Motility in Fasted and Fed Conditions : Potential Involvement of a Nitric Oxide Pathway. Nutrients, édition en ligne du 23 mai 2022. DOI : 10.3390/nu14102176.

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