Des liens complexes entre appendicectomie, rectocolite hémorragique et cancer colorectal

L’appendicectomie − cette intervention chirurgicale qui consiste à retirer l’appendice − réduit l’inflammation intestinale associée à la rectocolite hémorragique, une maladie chronique du côlon. Mais paradoxalement, ce bénéfice s’accompagne d’un risque accru de développer un cancer colorectal. À Rennes, l’équipe Inserm d’Éric Ogier-Denis a décrit les mécanismes sous-jacents, afin de mieux comprendre le phénomène et d’informer les professionnels de santé impliqués dans la prise en charge de ces patients.

L’appendice donne décidément du fil à retordre aux scientifiques. Longtemps considérée comme un vestige inutile de l’évolution, cette petite protubérance située au niveau du côlon joue en réalité un rôle complexe dans l’immunité intestinale, que les chercheurs s’efforcent de démêler. Un lien a notamment été établi entre appendice et rectocolite hémorragique, une maladie inflammatoire chronique du côlon. Les individus dont l’appendice a été retiré pour cause d’appendicite semblent en effet protégés de cette maladie. À tel point que, même en l’absence d’appendicite, cette intervention est devenue une piste thérapeutique pour soulager les patients atteints de formes résistantes de rectocolite hémorragique, en alternative à l’ablation totale du côlon. Un essai clinique mené aux Pays-Bas et au Royaume-Uni est d’ailleurs en cours pour tester cette hypothèse (essai ACCURE).

Mais l’équipe Inserm d’Éric Ogier-Denis, au centre Eugène-Marquis à Rennes, émet des réserves. Alors qu’ils étudient depuis plusieurs années les liens entre inflammation et cancer, les chercheurs ont mis en évidence un surrisque d’une forme particulière de cancer colorectal en cas d’inflammation chronique du côlon, exacerbé par une appendicectomie prophylactique. « Attention, il s’agit de cancers très spécifiques, liés à une inflammation. Ces observations ne peuvent pas être élargies à la majorité des cancers colorectaux », tempère Éric Ogier-Denis. Pour comprendre ce phénomène, l’équipe a étudié les possibles mécanismes impliqués dans cette association.

Une immunité antitumorale

Les chercheurs ont travaillé avec un modèle de souris qui présentent une inflammation chronique du côlon mimant la rectocolite hémorragique humaine. Ils ont réalisé une appendicectomie chez une partie d’entre elles. Cette intervention a entraîné une réduction importante de l’inflammation intestinale, mais les animaux opérés ont développé davantage de tumeurs colorectales que les autres. « La différence était très significative. Nous parlons d’un surrisque compris entre 15 et 20 % », précise Éric Ogier-Denis.

Les scientifiques ont poursuivi en explorant différentes pistes susceptibles d’expliquer comment l’appendicectomie augmente le risque tumoral chez ces souris. Celles relatives à une activation de voies pro-oncogènes ou à la modification du microbiote intestinal ont pu être écartées, mais l’analyse des cellules immunitaires a été concluante.

Les chercheurs ont en effet constaté un déficit important en lymphocytes T CD3 et CD8 dans les tumeurs des souris chez lesquelles une appendicectomie avait été pratiquée. Or ces cellules sont impliquées dans la surveillance antitumorale. « Elles agissent comme des sentinelles capables de repérer et d’éliminer des cellules cancéreuses, explique Éric Ogier– Denis. Il semblerait donc que l’appendice joue un rôle important dans l’immunité antitumorale dans le côlon, en favorisant localement l’entrée des lymphocytes T CD3 et CD8 », propose-t-il.

Ces observations ont ensuite été confirmées sur des échantillons tumoraux humains, issus de patients atteints de rectocolite hémorragique. Leur analyse a révélé un déficit en cellules CD3 et CD8 chez les patients qui n’avaient plus leur appendice, par rapport aux autres. « Et la suite de nos expériences a confirmé que l’appendicectomie bloquait l’arrivée de ces populations de cellules immunitaires antitumorales dans le côlon », clarifie le chercheur.

Un rapport bénéfice/risque à surveiller

Pour contrecarrer cet effet délétère de l’appendicectomie, les chercheurs proposent deux pistes éthiquement compliquées à mettre en œuvre : déclencher préalablement une appendicite, qui permet de faire monter en flèche les taux de lymphocytes T CD3 et CD8 dans le côlon avant de supprimer l’appendice, ou réinjecter des cellules CD3 et CD8 prélevées chez le patient et activées in vitro pour stimuler l’immunité antitumorale. En attendant de statuer sur la stratégie à adopter, « nos résultats sont importants à communiquer aux chirurgiens et aux gastro-entérologues, car ils questionnent le rapport bénéfice/risque d’une appendicectomie thérapeutique dans la prise en charge de la rectocolite hémorragique. En effet, une maladie inflammatoire est moins invalidante qu’un cancer qui risque de métastaser. Cependant, on ne connaît pas encore le délai d’apparition de ces tumeurs et cela reste une question majeure : le bénéfice d’une appendicectomie peut devenir supérieur si elle soulage durablement des patients au prix de tumeurs qui surviendraient des dizaines d’années après, et qui peuvent être surveillées et traitées. C’est d’ailleurs ce qui motive les investigateurs de l’essai ACCURE à poursuivre leur travail. Ils espèrent que le bénéfice sur la rectocolite hémorragique sera majeur, tout en restant vigilant sur l’apparition d’un éventuel cancer », conclut Éric Ogier-Denis.

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Éric Ogier-Denis est chercheur au sein de l’équipe Plasticité cellulaire, TGFβ et oncologie, dans l’unité Stress, oncogenèse et signalisation (COSS, unité 1242 Inserm/Université de Rennes 1) à Rennes.

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Source : M. Collard et coll. The appendix orchestrates T‑cell mediated immunosurveillance in colitis-associted cancer. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, édition en ligne du 1^er novembre 2022. DOI :10.1016/j.jcmgh.2022.10.016

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