Cancer du sein : une piste pour bloquer la formation de métastases

À Grenoble, des chercheurs d’une unité Inserm viennent de mettre à nu un mécanisme moléculaire qui permet aux cellules de cancer du sein de se déplacer et de conduire à la formation de métastases. Les différents rouages de ce processus offrent des opportunités thérapeutiques pour bloquer l’apparition de ces tumeurs secondaires qui posent problème dans la prise en charge des patientes et des patients.

Le cancer du sein est le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme. Si cette maladie atteint 60 000 nouvelles personnes chaque année en France, trois cancers du sein sur quatre sont guéris, notamment grâce à une prise en charge précoce permise par le dépistage. En effet, traité tôt, le cancer du sein guérit dans 9 cas sur 10. Cependant, 30 à 50 % des patients diagnostiqués de manière précoce développeront des métastases, beaucoup plus problématiques et mortelles.

En présence de métastases, la probabilité de réponse thérapeutique chute d’environ 50 % à chaque ligne de traitement. Dès lors, une grande majorité des décès liés au cancer du sein sont dus à une propagation métastatique de la maladie à des organes distants, tels que les poumons et les os. Pour y faire face, Nicolas Reynoird et son équipe de l’Institut pour l’avancée des biosciences, à Grenoble, ont décortiqué un des mécanismes moléculaires à l’origine de ces métastases. Les scientifiques ont ainsi identifié de nouvelles cibles thérapeutiques pour bloquer leur apparition. Une lueur d’espoir pour les 15 à 20 % des femmes atteintes d’un cancer du sein qui développent des formes métastatiques sans solution thérapeutique. 

Un activateur de prolifération métastatique

En observant des cellules de cancer du sein, l’équipe de Nicolas Reynoird a fait une découverte importante. Elle a détecté la présence anormale de SMYD2, une enzyme capable de modifier d’autres protéines par méthylation et d’affecter ainsi leurs fonctions. Pour comprendre le rôle de cette enzyme dans ce contexte, les chercheurs ont mis au point des modèles de souris génétiquement modifiées qui développent spontanément des cancers du sein et produisent ou non l’enzyme SMYD2. Aux premiers abords, rien ne différencie les animaux : à la grande surprise des chercheurs, la présence ou l’absence de SMYD2 ne semble pas impacter l’initiation, la croissance ou la progression de la tumeur primaire.

Armés de patience, les scientifiques se sont cependant rendu compte que les souris qui ne produisent pas SMYD2 survivent plus longtemps et ne développent pas, ou très peu, de métastases. « Ce résultat nous a motivé à rechercher les molécules qui interagissent avec SMYD2 », explique Nicolas Reynoird. Les scientifiques ont alors décousu une cascade de réactions qui aboutissent à l’acquisition par les cellules de la capacité à migrer : l’enzyme SMYD2 cible et modifie la molécule BCAR3, qui peut ensuite recruter et focaliser des protéines nommées FMNL à des points précis de la cellule. Les FMNL remodèlent alors le cytosquelette des cellules, conduisant à des modifications de leur forme et facilitant la formation d’excroissances qui permettent aux cellules d’avancer. Finalement, SMYD2 est donc un activateur et un amplificateur de la motricité, de la migration et de l’invasion cellulaire, à l’origine des métastases du cancer du sein.

Bloquer la migration des cellules tumorales

La bonne nouvelle, c’est qu’il est possible de bloquer l’action de SMYD2, et donc d’empêcher la propagation des cellules métastatiques via ce mécanisme. L’obstruction de la cascade de signalisation avec un inhibiteur administré par voie orale a un effet thérapeutique notoire chez la souris, qui limite drastiquement l’apparition de métastases. « Décortiquer les mécanismes moléculaires pointus sous-jacents nous a permis de mettre en lumière des cibles thérapeutiques supplémentaires au cas où l’inhibition d’une seule cible ne soit pas suffisamment efficace ou qu’elle ait des effets secondaires trop importants », détaille Nicolas Reynoird. Ces découvertes offrent aux cliniciens une nouvelle clé pour ralentir la progression des cancers en traitant les tumeurs primaires avant qu’elles ne dégénèrent en métastases difficiles à contrôler. Aucun essai n’a encore été réalisé chez l’humain, mais cela ne saurait tarder.

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Nicolas Reynoird dirige l’équipe Dynamique de la méthylation des protéines dans le cancer à l’Institut pour l’avancée des biosciences (IAB, unité 1209 Inserm/CNRS/Université Grenoble Alpes), à Grenoble.

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Source : A. Casanova et coll. Cytoskeleton remodeling induced by SMYD2 methyltransferase drives breast cancer metastasis. Cell Discov, 31 janvier 2024 ; doi : 10.1038/s41421-023–00644‑x

Autrice : M. R.

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