Maladies à prions / Maladie de Creutzfeldt-Jakob

Dossier réalisé en collaboration avec Stéphane Haïk, co-responsable de l’équipe Maladie d’Alzheimer- maladies à prions de l’unité Inserm 1127, Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), et coordonnateur  du Centre national de référence des agents transmissibles non conventionnels, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris – février 2015

Les maladies à prions sont des maladies rares, caractérisées par une dégénérescence du système nerveux central et la formation d’agrégats d’une protéine spécifique. On les appelle aussi encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST). Elles sont dues à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine normale mais mal conformée, la protéine prion. Ces maladies sont caractérisées par une évolution rapide et fatale, ainsi que par l’absence de traitement. La plus connue est la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Une dégénérescence rapide du système nerveux central (SNC)

En dehors du Kuru décrit dans les années 50 en Papouasie Nouvelle-Guinée (voir plus loin), on connaît aujourd’hui trois maladies à prions humaines : la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), l’insomnie fatale familiale (IFF) et le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS). Ce sont des maladies rares : 100 à 150 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France.

Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique chez l'homme. Il existe une spongiose disséminée à l'intérieur du cortex cérébral. On note la raréfaction neuronale. x62,5. © Inserm, O. Robain

Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique chez l'homme. Il existe une spongiose disséminée à l'intérieur du cortex cérébral. On note la raréfaction neuronale. x62,5.

Ces encéphalopathies se développent chez l’adulte. Elles se caractérisent par une démence à laquelle s’ajoutent des signes neurologiques : troubles de la coordination des mouvements, troubles visuels, crises d’épilepsie, myoclonies (secousses musculaires brèves)… Une fois les premiers symptômes apparus, ces maladies évoluent rapidement et de manière progressive, sans rémission, jusqu’au décès. Chacune présente un profil particulier :

- La maladie de Creutzfeldt-Jakob débute souvent par des troubles non spécifiques, de type insomnie ou anxiété. Ensuite, des troubles de la mémoire, de l’orientation ou du langage s’installent. A ce syndrome démentiel sont progressivement associés des myoclonies (spasmes musculaires), des troubles de l’équilibre ou de la vue, des tremblements, des épilepsies... La MCJ est la seule maladie humaine à pouvoir être de cause génétique (due à une mutation dans le gène codant pour la protéine prion, la mutation E200K étant la plus fréquente),  de cause infectieuse (MCJ secondaire à une contamination) ou de forme sporadique (de survenue aléatoire, sans mutation ni exposition à un prion exogène retrouvée). Toutefois, la forme sporadique est la plus fréquente : elle représente 85% de l’ensemble des encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) diagnostiquées chaque année. Dans ce cas, la maladie apparaît généralement après 60 ans et évolue sur une période d’environ 6 mois. Lorsque la maladie est d’origine génétique ou infectieuse, les symptômes sont plus précoces et d’évolution plus lente. Dans les formes infectieuses, la période d’incubation peut être extrêmement longue et dépasser 50 ans.

- L’insomnie fatale familiale est une encéphalopathie d’origine exclusivement génétique. Elle est liée à une mutation (D178N) qui augmente la probabilité de changement de conformation de la protéine prion humaine. L’IFF débute généralement vers 50 ans et se caractérise par des troubles du sommeil paradoxal qui évoluent vers une insomnie rebelle associée à des troubles neurovégétatifs. Progressivement, des troubles des mouvements et la démence apparaissent. L’issue de la maladie est fatale après 6 à 30 mois d’évolution.

- Le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker est également provoqué par une mutation spécifique du gène codant pour la protéine prion. De nombreuses mutations, différentes de celles impliquées dans la MCJ ou l’IFF, ont été identifiées (P102L, A117V, E211Q, Ins144, Ins192…). La maladie débute souvent vers 40 ans, avec des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Elle évolue ensuite sur plusieurs années vers la démence, avec une aggravation des troubles neurologiques.

Le prion, une protéine aux capacités exceptionnelles

La protéine prion (PrPc) est une protéine physiologique qu’on retrouve de façon très conservée chez de nombreuses espèces. Son rôle est mal connu, mais la protéine est présente dans la plupart des compartiments de l’organisme et pourrait assurer de multiples fonctions cellulaires. Dans les neurones du cerveau, la protéine prion peut devenir pathogène en changeant sa conformation tridimensionnelle : elle se replie sur elle-même de façon très serrée, ce qui la rend hydrophobe, peu soluble et résistante à la dégradation. On l’appelle alors protéine prion "scrapie" (PrPsc).

Les PrPsc s’agrègent entre elles et forment des dépôts qui se multiplient à l’intérieur et à l’extérieur des cellules du cerveau, perturbant leur fonctionnement et leurs mécanismes de survie. Dans cette forme anormale, la protéine prion est en outre capable de transmettre son anomalie conformationnelle : au contact d’une PrPsc, une protéine prion normale adopte à son tour une conformation anormale. Cet effet domino favorise la propagation de l’anomalie de proche en proche, d’abord au sein d’un neurone, puis d’un neurone à l’autre.

La réplication du prion, un mécanisme parfois utile
Des études récentes ont montré que le mécanisme moléculaire au centre de la réplication des prions pouvait être impliqué dans des fonctions physiologiques du cerveau normal : ainsi, la mémoire à long terme pourrait mettre en jeu l’auto-agrégation de certaines protéines synaptiques, selon le même principe que la protéine prion anormale.

Les prions sont à ce jour les seuls agents infectieux dénués d’acides nucléiques, contrairement aux agents transmissibles conventionnels que sont les virus, les bactéries et les parasites. La grande diversité des maladies à prions pourrait s’expliquer, au moins en partie, par l’existence de différentes souches de prions dont les propriétés seraient dictées par les modifications conformationnelles de la protéine.

Histoire d’une découverte
C’est en cherchant à isoler l’agent infectieux responsable de la tremblante du mouton que l’américain Stantey Prusiner a pour la première fois identifié la protéine prion. Dans les années 1970, les similitudes entre cette maladie du mouton et des maladies humaines n’échappent pas aux scientifiques. En étudiant la première, ils espèrent mieux comprendre les secondes. Mais ils ne s’expliquent pas comment la maladie peut être transmise d’un animal à l’autre, même après avoir soumis l’inoculum à des traitements capables de détruire un virus ou une bactérie (comme les rayonnements ionisants). Stantey Prusiner proposera l’hypothèse et le terme de "prion" en 1982, dans la revue Science, apportant de nombreux arguments en faveur de cette hypothèse dont l’originalité a longtemps suscité la controverse. Il sera récompensé pour ses travaux par le prix Nobel de médecine en 1997.

Le risque de transmission interindividuelle

Accumulation sous forme de bâtonnets de la protéine prion (PrPc) dans le cerveau d'un enfant atteint de Creutzfeldt-Jacob iatrogène, contamination par hormone de croissance. Marquage à l'or colloïdal (10nm) avec un anticorps anti prion (PrP). © Inserm, J-G. Fournier

Accumulation sous forme de bâtonnets de la protéine prion (PrPc) dans le cerveau d'un enfant atteint de Creutzfeldt-Jacob iatrogène, contamination par hormone de croissance. Marquage à l'or colloïdal (10nm) avec un anticorps anti prion (PrP).

La transmission interindividuelle des maladies à prions a été suspectée chez l’homme dès les années 50, à partir des travaux menés par Anton Gajdusek en Papouasie Nouvelle-Guinée. Des cas d’encéphalopathies spongiformes (Kuru) avaient été observés dans des tribus qui pratiquaient des rites funéraires cannibales. Les similitudes entre les lésions observées chez ces patients et celles associées à la tremblante du mouton (dont la transmissibilité était déjà connue) ont conduit les chercheurs à démontrer que le Kuru puis, dans un second temps, la MCJ, l’IFF et le GSS pouvaient être transmis aux primates par inoculation, inaugurant ainsi le concept d’encéphalopathie spongiforme transmissible.

Aujourd’hui, l’Organisation mondiale de la santé propose une classification des tissus de l’organisme selon le risque de transmission de la maladie qui leur est associé : les tissus plus à risque sont issus du système nerveux central et de l’œil. Dans une moindre mesure, le liquide céphalorachidien, le sang et certains organes (reins, poumons…) peuvent aussi transmettre le prion anormal. De fait, quelques cas de MCJ sont accidentellement survenus après administration d’hormone de croissance extraite de l’hypophyse de personnes décédées, ou après la greffe de certains tissus (cornée, dure-mère) issues de donneurs atteints. Depuis 1988, l’hormone de croissance prescrite en France n’est plus d’origine humaine, mais produite par génie génétique. Et depuis 1994, les greffes de dure-mère sont interdites. Quelques cas de MCJ ont aussi été observés suite à certaines interventions utilisant des électrodes intracérébrales ou des instruments neurochirurgicaux. A l’époque, les méthodes conventionnelles de stérilisation ne permettant pas d’éliminer le risque prion. Mais aujourd’hui, des procédures spécifiques de décontamination permettent d’éliminer ce risque.

Le risque lié à l’alimentation
La transmission d’un prion du bovin à l’Homme via la consommation d’aliments contaminés est suspectée en 1996, lors de la dramatique crise de la "vache folle". Depuis plusieurs années, une épidémie d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) frappait les élevages du Royaume-Uni. La propagation de cette maladie à prions, qui touchait plusieurs dizaines de milliers de bêtes chaque année, était sans doute due à l’utilisation de farines animales, produites à partir de carcasses et insuffisamment décontaminées. Son origine reste toutefois discutée.
L’apparition concomitante d’une forme très particulière de la MCJ chez des patients inhabituellement jeunes, au Royaume Uni, en France, puis dans de nombreux autres pays, a rapidement fait craindre un passage de la maladie du bovin à l’Homme. Les chercheurs ont confirmé cette hypothèse en démontrant que l’agent responsable de cette variante de la MCJ était bien l’agent bovin. Au total, environ 230 personnes à travers le monde ont développé une MCJ suite à cette contamination, dont 27 en France.
Depuis, des mesures de prévention ont été mises en place pour limiter au maximum le risque de contamination lié au prion bovin : interdiction de l’utilisation des farines animales issues de ruminants, surveillance des animaux d’élevage, déclaration obligatoire des cas suspects et abattage sélectif en cas de maladie avérée, dépistage de l’ESB et retrait systématique des tissus à risque à l’abattoir (moelle épinière, cervelle, amygdales, intestins…)…
Une inquiétude persiste toutefois sur la prévalence dans la population générale des porteurs asymptomatiques de ce prion bovin, et sur les risques de transmission secondaire associés, notamment lors de transfusion sanguine

Un diagnostic de probabilité pour une maladie sans traitement

Cortex d'un singe macaque inoculé avec l'agent de l'encéphalopathie bovine spongiforme. Il exsiste deux vacuoles arrondies contenant des enroulements membranaires. x15500. © Inserm, O. Robain

Cortex d'un singe macaque inoculé avec l'agent de l'encéphalopathie bovine spongiforme. Il exsiste deux vacuoles arrondies contenant des enroulements membranaires. x15500.

Ce sont d’abord le profil clinique et l’évolution des symptômes qui permettent d’évoquer un diagnostic d’ESST. Des examens complémentaires permettent de l’étayer :

  • Un électroencéphalogramme (EEG) permet de repérer des perturbations relativement spécifiques de l’activité cérébrale.
  • L’IRM met en évidence des anomalies particulières au niveau de certaines régions du cerveau (noyaux gris centraux, cortex) pour lesquelles les diagnostics différentiels sont peu nombreux.
  • La ponction lombaire permet de vérifier l’absence d’inflammation dans le liquide céphalorachidien (LCR) et de détecter la protéine 14-3-3, une protéine libérée par les neurones au moment de leur mort. Cependant, ce marqueur n’est pas spécifique des maladies à prions et peut être détecté dans le liquide céphalorachidien au cours de nombreuses maladies du système nerveux central (maladies neurodégénératives dans leurs formes rapidement progressives, accidents vasculaires cérébraux, encéphalites…).

Si l’ensemble de ces éléments cliniques et paracliniques peut permettre de poser un diagnostic d’ESST, il ne s’agit que d’un diagnostic de probabilité : en effet, seul l’examen du tissu cérébral, réalisé le plus souvent post-mortem, permet d’affirmer le diagnostic en montrant des lésions neuropathologiques caractéristiques et l’accumulation spécifique de PrPsc. On constate alors classiquement un aspect en éponge du tissu cérébral (spongiose) liée à une vacuolisation des neurones (formation de "trous"), une perte neuronale, une gliose (prolifération de certaines cellules de soutien) et des dépôts de PrPsc, parfois sous la forme de plaques amyloïdes.

Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement spécifique des maladies à prions. Les seuls médicaments qui peuvent être prescrits sont ceux qui peuvent soulager ou limiter les différents symptômes de la maladie. Une aide à la prise en charge médico-sociale et psychologique est proposée aux malades et à leur famille par la Cellule nationale d’aide à la prise en charge des MCJ.

Vers un traitement spécifique

Beaucoup d’équipes de recherche travaillent aujourd’hui à mieux comprendre le comportement des prions. Ils visent à identifier les mécanismes de l’agrégation et de la propagation de la protéine anormale ainsi que les cofacteurs impliqués dans ces phénomènes, décrypter la corrélation entre conformation, diversité des souches et des maladies, comprendre les facteurs gouvernant la susceptibilité individuelle à la maladie, notamment dans les formes infectieuses…

Un autre volet des recherches consiste à améliorer les méthodes diagnostiques. En effet, la recherche de la protéine 14-3-3 n’est pas spécifique de la maladie et pose parfois des difficultés d’interprétation. Par ailleurs, un diagnostic le plus précoce possible est important pour évaluer de nouveaux traitements et favoriser leur efficacité. Ainsi, des chercheurs travaillent à mettre en évidence la protéine prion anormale directement dans le liquide céphalorachidien. La faible concentration de PrPsc ne pouvant être mesurée par des méthodes conventionnelles, une stratégie en cours de développement utilise la capacité du prion pathologique à engendrer un changement de conformation de la protéine normale. Sur ce principe, des méthodes d’amplification de la mauvaise conformation de la PrP dans un tube à essai ont été mises au point. Leur validation en clinique humaine est en cours.

L’identification de traitements spécifiques efficaces est un troisième domaine de recherche important. Jusqu’à présent, quelques molécules utilisées dans d’autres maladies ont été testées, mais sans succès. En France, deux molécules ont été administrées à titre compassionnel, la quinacrine et le pentosan polysulphate. Si ces tentatives ont jusqu’à présent été décevantes, elles ont cependant apporté des informations précieuses sur l’histoire naturelle de ces maladies et sur la méthodologie permettant la mise en œuvre d’essais contrôlés dans ces maladies rares et rapidement fatales. Un seul essai contrôlé en double aveugle a été réalisé. Il visait à évaluer l’intérêt d’un traitement par la doxycycline qui cible la PrPsc et a donné des résultats prometteurs dans des études ouvertes en Italie et en Allemagne.

Caroline Dakowski de l'équipe "Cellules souches, signalisation et prions", observation de cellules neuronales au microscope à épifluorence. Laboratoire de l'UMR-S 747, Centre universitaire des Saints-Pères, Université Paris Descartes. © Inserm, P. Latron

Caroline Dakowski de l'équipe "Cellules souches, signalisation et prions", observation de cellules neuronales au microscope à épifluorence. Laboratoire de l'UMR-S 747, Centre universitaire des Saints-Pères, Université Paris Descartes.

La recherche de médicaments visant à empêcher la conversion de la PrPc, favoriser l’élimination des formes anormales de la protéine et en limiter la propagation est porteuse d’espoir. Une piste intéressante cible PDK1, un des médiateurs cellulaires mis en jeu au cours de l’infection. Son inhibition permettrait à la fois d’inhiber le phénomène de conversion en favorisant le clivage de la PrPc, et d’atténuer les conséquences de sa réplication sur la survie des neurones. La recherche thérapeutique s’appuie sur des modèles cellulaires de la réplication et sur une validation dans des modèles in vivo de l’infection, plus longs à mettre en œuvre. Elle devra apporter la preuve de l’efficacité des molécules candidates vis-à-vis des souches humaines de prions.

 

Alzheimer, Parkinson, cancer… : des mécanismes "prion-like" ?
La capacité d’une protéine à changer de conformation, à s’agréger en recrutant la forme normale de la protéine et à se propager d’une cellule à l’autre n’est pas spécifique de la protéine prion. Ces dix dernières années, les recherches ont montré que d’autres protéines de l’organisme impliquées dans certaines maladies pouvaient adopter le même comportement : la peptide béta-amyloïde impliqué dans la maladie d’Alzheimer, l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson, ou la protéine p53 dans le cancer. On dit qu’elles adoptent des comportements "prion-like".
La plupart des maladies neurodégénératives pourraient donc partager un mécanisme impliquant la propagation d’une anomalie conformationnelle. Ceci expliquerait leur histoire naturelle, marquée par une dissémination progressive des lésions dans le système nerveux selon un schéma bien établi. Cette découverte importante  permet d’envisager le développement d’approches thérapeutiques communes, ciblant ces mécanismes de propagation.

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