La SEP : traitements et perspectives thérapeutiques

A l’heure actuelle, il n’existe toujours pas de traitement spécifique pour lutter contre la sclérose en plaques. Cependant, des traitements permettent de soulager le patient et de nouvelles voies thérapeutiques prometteuses sont à l’étude. Inserm actualités fait le point sur ces différents aspects.

Les traitements actuels

Récemment encore, seuls les corticoïdes étaient utilisés dans le traitement de SEP, et ils n’agissaient uniquement que sur la durée. Depuis 10 ans, les innovations thérapeutiques ont permis de trouver de nouveaux médicaments pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SEP. Ces derniers se divisent en 3 catégories. Il y a ceux qui agissent sur la durée et la gravité des poussées, ceux qui réduisent la gêne quotidienne en traitant les symptômes et, enfin, les traitements dits "de fond", qui agissent plutôt sur le système immunitaire.
En premier lieu, Les immunomodulateurs, comme les interféron béta (Avonex®, Betaferon®, Rebif®), agissent sur la phase inflammatoire de la maladie et sont efficaces sur les formes rémittentes (2/3 des cas de SEP au début). Concrètement, ils diminuent d’environ 30 % la fréquence des poussées. Il a aussi été observé dans certains cas une réduction du handicap à moyen terme. Tous les patients ne semblent pas répondre de la même façon à ce traitement. Des études sont en cours afin de comprendre les enjeux d’une telle différence et, ainsi, de mieux cibler l’administration de ces molécules.
En deuxième intention, il existe des thérapeutiques plus "agressives", comme les immunosuppresseurs (Elsep®). Ils ne peuvent être prescrits que sur une courte période, et agissent surtout sur les formes inflammatoires de la maladie.
Dernier né des traitements, le Natalizumab (Tysabri®) est un anticorps monoclonal "humanisé", qui est administré uniquement en milieu hospitalier en raison de son mode d’action très particulier - inhibition du passage des lymphocytes activé dans le sang -, et seulement pour les formes les plus sévères de la maladie. Selon les derniers essais thérapeutiques, ce médicament réduirait de 68 % la fréquence des poussées et, surtout, permettrait de retarder la survenue du handicap causé par la SEP.

Traitements médicamenteux d’avenir

Actuellement, dans le monde, plus de 30 molécules sont testées dans le cadre d’essais cliniques. Ces traitements expérimentaux agissent pour la plupart sur les formes rémittentes de la maladie. En effet, à ce jour, aucun traitement n’est efficace pour lutter contre les formes progressives de la SEP. Toutefois, des études sont en cours et un essai thérapeutique est sur le point de démarrer. Les deux essais les plus prometteurs concernent, d’une part, un anticorps dirigé contre les lymphocytes responsables de l’inflammation (le nom de ce dernier est Campath), et, d'autre part, une molécule empêchant le passage des lymphocytes T dans le système nerveux : le FTY 720. D’autres thérapeutiques sont à l’étude, utilisant des voies déjà connues de traitement : statines, antibiotiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. On peut noter qu’une étude européenne est en cours pour vérifier l’utilité de la greffe de moelle, qui reste un sujet de débat pour les chercheurs.

La remyélinisation : une solution innovante

"Depuis un peu plus de 10 ans, explique Anne Baron Van Evercooren, chercheur à l’unité Inserm 975, équipe "Approches Moléculaires et Cellulaires de la Remyélinisation", de nombreux travaux tentent de mieux comprendre le processus de remyélinisation. En effet : il a été observé in vivo la réparation spontanée de la myéline. On estime que deux tiers des lésions sont ainsi réparées partiellement ou en totalité. Toutefois, tous les patients ne sont pas égaux devant ce phénomène." Différents travaux en cours étudient ce processus. Il existe en effet des facteurs favorisant la remyélinisation, et d’autres l’empêchant. Deux approches sont actuellement à l’étude. L’une consiste à favoriser la remyélinisation spontanée en stimulant les facteurs adéquats et en inhibant les autres. L’autre, consiste à remyéliniser par transplantation de cellules. Le but de l’équipe de Anne Baron-Van Evercooren est d’identifier les cibles cellulaires permettant de stimuler la remyélinisation endogène ou exogène (transplantation) avec un intérêt particulier pour les cellules souches neurales et leur potentiel de différenciation en cellules myélinisantes. "Nous avons ainsi mis en évidence que la démyélinisation active les cellules souches adultes du cerveau et les engage à générer des oligodendrocytes qui colonisent des lésions de myéline, souligne Anne Baron-Van Evercooren. Plus récemment nos travaux montrent que des cellules souches du système nerveux périphérique embryonnaire qui donnent en principe naissance à des cellules de Schwann, cellules myélinisantes périphériques, sont des outils de thérapie cellulaire puissants pour la réparation de lésions de myéline du système nerveux central."
L’approche développée par Catherine Lubeztki, de l’unité Inserm 975 "Méchanismes de Myélinisation et Remyélinisation du SNC", consiste à stimuler les capacités propres de l’organisme à la remyélinisation."Le but, explique Catherine Lubetzki, est d’amener des cellules précurseurs d’oligodendrocytes vers la lésion. Nous avons ainsi découvert que des molécules de la famille des sémaphorines, impliquées dans la migration de ces précurseurs au cours du développement, étaient ré-exprimées dans le système nerveux de patients atteints de SEP. Nous avons confirmé ce résultat in vivo dans un modèle expérimental de sclérose en plaques chez la souris. Nous supposons que ces molécules pourraient servir de molécules de guidage (attraction ou répulsion) sur les cellules précurseurs des oligodendrocytes."
Les premiers résultats encourageant de ces deux équipes ont été primés par la Fondation NRJ en 2008.

Cellules souches : une nouvelle approche thérapeutique de la SEP
La gaine de myéline du système nerveux central est un prolongement des oligodendrocytes (article 1). "Lors du développement, explique le Pr Bernard Zalc, ces derniers sont issus de cellules souches ventriculaires. Il existe à ce jour deux modèles (voir schéma) expliquant la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes." Le modèle de transition explique que, au cours du développement, les cellules souches initiales produisent dans un premier temps les neurones puis, plus tardivement, les cellules gliales : les oligodendrocytes, qui synthétisent la gaine de myéline, et les astrocytes, qui sont les cellules nourricières du système nerveux central. Cette division est dite asymétrique. Le modèle de ségrégation, division dite symétrique, est, quant à lui, fondé sur une séparation entre les cellules souches qui vont produire uniquement des cellules souches neurales et des neurones, et celles (CSN2) qui ne vont ne donner naissance qu’à une cellule gliale (astrocyte ou oligodendrocyte, ou les deux) et à une autre cellule souche. "Dans des travaux publiés récemment, constate Bernard Zalc, nous avons mis en évidence le système de ségrégation, mais cela n’exclut nullement l’existence de l’autre modèle."
"Si on raisonne en termes thérapeutiques, souligne Bernard Zalc, le but est de recréer des oligodendrocytes. En fonction du modèle choisi, on ne va pas du tout utiliser les mêmes stratégies. Si les cellules souches que l’on utilise sont capables de donner à la fois des neurones et des oligodendrocytes, il va falloir mettre en place un protocole qui favorise la création de ces derniers. En revanche, si les cellules utilisées ne fabriquent que des cellules gliales, il suffit de les multiplier pour obtenir des oligodendrocytes." Des essais réalisés in vitro et chez des animaux sont en cours. "Des premiers résultats ont montré que, en injectant des cellules souches dans le système veineux chez l’animal, on permettait la remyélinisation des zones lésées, explique le chercheur. Curieusement, on s’est aperçu que c’était nullement les cellules injectées qui s’était entourées autour des neurones, mais des cellules endogènes. L’hypothèse envisagée est que l’injection des cellules souches ait stimulé la sécrétion d’une molécule favorisant la remyélinisation endogène. Mais, explique Anne Baron-Van Evercooren, si l’on greffe des cellules souches directement dans le cerveau, elles peuvent participer directement aux évènements de réparation de la myéline. Les cellules souches peuvent donc contribuer à la réparation la remyélinisation du système nerveux central de deux manières : l’apport de facteurs neurotrophiques et l’apport de nouvelles gaines de myéline."

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