Un antibiotique "dopé" pour lutter contre la tuberculose

Willand N, et al. Nat Med 2009 ; 15 : 537-44

La tuberculose multirésistante requiert un traitement antibiotique long et contraignant, qui entraîne des effets secondaires parfois très marqués. Ainsi, l’éthionamide (ETH), un des antibiotiques phares de ce traitement, provoque des troubles digestifs et psychiques importants qui limitent son utilisation et influence l’observance de la thérapie par les patients. L’ETH est une prodrogue qui nécessite d’être biotransformée pour acquérir son pouvoir bactéricide. Après l’identification du gène mycobactérien ethA responsable de cette bioactivation, Alain Baulard (unité Inserm 1019, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille 2) a montré, en collaboration avec Benoît Déprez (unité Inserm 761, Université de Lille 2), que la bactérie limite l’action de l’ETH en contrôlant l’expression du gène ethA. Ce contrôle est exercé par le répresseur transcriptionnel EthR. Les chercheurs ont conçu des molécules synthétiques capables d’inhiber EthR, et induisant une hyperproduction de la protéine EthA. Forcée à bioactiver l’ETH, la bactérie présente alors une hypersensibilité au traitement. L’administration de ces molécules à des souris tuberculeuses a ainsi permis de diminuer par trois la dose d’ETH nécessaire à leur guérison. À cette dose, l’ETH ne présente plus d’effet toxique, ce qui devrait favoriser l’observance du traitement par les malades. De récents résultats d’optimisation de la puissance et des propriétés pharmacocinétiques de ces composés permettent d’envisager un prochain développement préclinique.