Shigella flexneri déjoue la réponse immunitaire en modulant l’informationépigénétique

Arbibe L, et al. Nat Immunol 2007, 8 : 47-56

L’injection de protéines de virulence dans la cellule hôte constitue une stratégie classiquement utilisée par les pathogènes bactériens pour interférer avec certaines voies de transduction pro-inflammatoires et réprimer la réponse immunitaire. Cependant, les mécanismes moléculaires permettant à ces effecteurs de contrôler sélectivement l’expression transcriptionnelle de gènes clés de la réponse immunitaire restaient inconnus.
Laurence Arbibe, de l’unité Inserm 786 (Institut Pasteur, Paris) dirigée par Philippe Sansonnetti, a donc cherché à élucider l’un de ces mécanismes, mis en jeu lors de l’infection d’une cellule par le pathogène bactérien Shigella flexneri. En injectant sa protéine de virulence OspF, S. flexneri induit une accumulation nucléaire de la MAP (mitogen activated protein) kinase Erk, sous sa forme inactive déphosphorylée. L’analyse de transcriptome réalisée sur une lignée de cellules épithéliales coliques montre que OspF réprime un nombre très limité de gènes, principalement des gènes de réponse rapide ou codant pour certaines chimiokines telles que CCL (chemokine ligand) 20 et l’interleukine 8. Or, certains d’entre eux sont sous la dépendance du facteur de transcription NF-kB (nuclear factor), dont l’activité induite par le stress bactérien n’est pas altérée par OspF. Comment cette dernière peut-elle donc sélectivement réprimer l’expression d’un pool de gènes, pour certains principalement régulés par NF-κβ ?

Laurence Arbibe et son équipe ont suggéré qu’OspF pourrait sélectivement altérer l’accessibilité de NF-κβ au site promoteur en perturbant l’information épigénétique. La stimulation des voies de signalisation MAP kinases conduit en effet à la phosphorylation, sur la sérine 10, d’une fraction d’histones H3 associée au promoteur de gènes tels que les gènes de réponse rapide ou codant pour un pool spécifique de chimiokines, dont l’interleukine 8. Associée à l’acétylation de l’histone H3 sur la lysine 14, cette phosphorylation permettrait le recrutement de complexes protéiques favorisant la décompaction de la chromatine, et donc l’accessibilité du facteur de transcription NF-κβ au site promoteur. En inactivant les MAP kinases, OspF bloque la phosphorylation de l’histone H3 en sérine 10, mais pas sur tous les gènes. Des expériences d’immunoprécipitation de chromatine ont en effet montré que l’injection d’OspF bloque la phosphorylation de l’histone H3 au niveau du promoteur du gène de l’interleukine 8, notamment, mais pas des autres gènes testés : les modifications épigénétiques induites sont donc bien spécifiques.
Cette étude montre qu’un pathogène peut "reprogrammer" la réponse transcriptionnelle à la surface des muqueuses, en modulant l’information épigénétique au niveau de gènes clés impliqués dans la réponse immunitaire innée. Plus largement, ces travaux suggèrent que le décryptage de la régulation de ces gènes à un niveau épigénétique pourrait permettre d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires orchestrant leur expression sélective. Une telle avancée permettrait d’élaborer de nouveaux adjuvants ou immunomodulateurs capables de cibler de façon sélective un groupe de gènes impliqués dans certaines maladies dysimmunitaires.