Escherichia coli détourne le système immunitaire au cours du choc septique

Pinheiro da Silva F, et al. Nat Med 2007, 13 : 1368-74

Le choc septique est un syndrome clinique complexe, causé par une réponse exagérée des défenses immunitaires de l'individu face à une infection. Il se manifeste par une réaction inflammatoire généralisée, provoquant une défaillance progressive de certains organes menant au décès du patient. D’après l’InVS, environ 4 000 décès ont été causés par les septicémies en France, en 2003, soit quatre fois plus que le sida. L’incidence du choc septique, renforcée par la résistance croissante des bactéries aux traitements antibiotiques, est en augmentation.
Au cours du choc septique, l’autodestruction des organes est due, au moins en partie, à une production excessive de cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF (tumor necrosis factor), après activation des récepteurs du système immunitaire tels que les TLR (toll-like receptor) et les TREM (triggering receptors expressed on myeloid cells). La réponse anti-infectieuse est contrôlée par un équilibre entre signaux activateurs et signaux inhibiteurs impliquant souvent le motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Ce motif ITAM est présent, notamment, dans la chaîne γ, une sous-unité, commune à plusieurs récepteurs des immunoglobulines (RFc), connue pour être un médiateur de signaux activateurs.

L’équipe menée par Renato Monteiro, de l’unité Inserm 699 (Paris), a montré que des souris déficientes pour la sous-unité γ sont résistantes au choc septique induit par péritonite. On observe une forte augmentation de la phagocytose des bactéries (en l’occurrence E. coli) indépendante des anticorps et, de façon opposée, une plus faible sécrétion de TNF chez ces animaux. Parmi plusieurs candidats, c’est CD16 (RFcγIII) qui a été identifié comme récepteur pour E. coli en absence d’anticorps, une observation également effectuée chez l’homme. Dans ce contexte, les souris déficientes en CD16 sont résistantes au choc septique. La liaison E. coli-CD16 induit en fait un signal délétère, à travers la sous-unité γ, qui aboutit à l’inhibition de la phagocytose par d’autres récepteurs tels que le récepteur scavenger MARCO, une inhibition due à une phosphorylation partielle du motif ITAM de la chaîne γ du CD16. Cette configuration inhibitrice, ITAMi, induit le recrutement de la tyrosine phosphatase SHP-1 (Src homology phosphatase-1), l’inhibition subséquente de la voie de la PI3 (phosphatidylinositol 3) -kinase et, enfin, une diminution de la phagocytose et une production excessive de TNFα.

Ces travaux montrent qu’E. coli échappe au système immunitaire en détournant certains de ses mécanismes régulateurs, et expliquent pourquoi le système immunitaire peut se révéler incapable d’assurer une défense efficace contre la bactérie. Des médicaments à développer, bloquant l’interaction entre E. coli et le récepteur CD16, devraient donc permettre à la défense anti-infectieuse d’assurer sa fonction et d’éviter le choc septique. C’est là une nouvelle voie, complémentaire de celles des antibiotiques, qui pourrait considérablement améliorer le traitement de cette maladie grave et importante en termes de santé publique.