VIH et sida

Dossier réalisé en collaboration avec Dominique Costagliola, directrice de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique UMR_S 1136 INSERM et Sorbonne Universités, UPMC Université Paris 6 et Constance Delaugerre, Présidente du Comité scientifique et médical de Sidaction, chercheuse au laboratoire de virologie de l’Hôpital Saint Louis, Unité 941 Inserm/Université Paris Diderot - Décembre 2014.

Le syndrome d’immunodéficience acquise, ou sida, est dû à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui détruit les défenses immunitaires. Cette infection ne peut être éradiquée, mais elle peut être contrôlée efficacement par trithérapie. En 2013, 35 millions de personnes vivaient avec le virus et 1,5 millions sont mortes du sida.  Différentes approches préventives et curatives permettent de réduire les risques de transmissions pour tenter d’enrayer l’épidémie, en attendant un traitement qui permettra enfin de guérir définitivement.

Des milliers de nouvelles infections chaque année en France

Particules virales du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) - Cellule infectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à balayage (MEB). © Inserm/Roingeard, Philippe

Particules virales du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

En France en 2010, 150 000 personnes vivaient avec le VIH, dont 30 000 qui ignoraient leur statut. L’Institut de veille sanitaire chiffre à 6 400 le nombre de nouveaux diagnostics de séropositivité à VIH en 2012. Ce chiffre est stable depuis 2007, sauf chez les homosexuels où il augmente, notamment chez les moins de 25 ans.

Sur la période 2004-2008, le nombre de nouvelles infections en France peut être estimé entre 7 000 à 8 000 cas par an (soit environ 17 à 19 nouvelles infections pour 100 000 personnes par an). Environ 40 à 50 % des nouvelles contaminations se produisent chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Le taux de nouvelles infections est particulièrement élevé dans ce groupe : de l’ordre de 1 000 pour 100 000  par an. Il montre que l’épidémie n’est pas du tout contrôlée dans cette population. Les personnes les plus exposées sont ensuite les  personnes originaires d'Afrique subsaharienne (240 pour 100 000 par an) et les usagers de drogue par voie intraveineuse (de l’ordre de 90 pour 100 000 par an).

Dans le monde, le VIH a fait plus de 36 millions de morts à ce jour. En 2013, 35 millions de personnes vivaient avec le virus. L’Afrique subsaharienne est la région la plus touchée avec près d’un adulte sur 20 infecté par le VIH.

Il existe deux types de VIH : VIH-1 et VIH-2 qui présentent des différences moléculaires. En France, plus de 98 % des cas d’infections sont dus au VIH-1. Le VIH-2 est moins transmissible et sévit principalement en Afrique de l'Ouest.

Des virus d’origine simienne, apparus au cours du XXe siècle
Le plus ancien cas d'infection à VIH-1 documenté a été retrouvé chez un marin à partir des prélèvements sanguins datant de 1959. Selon l’arbre phylogénétique établi par comparaison de plusieurs centaines de virus issus de différentes souches, l’ancêtre commun du VIH-1 a dû apparaître en Afrique dans les années 1920-30. Il est probable que l’homme a été contaminé à plusieurs reprises dans son histoire du fait de la consommation de chimpanzés ou de leur morsure. La souche VIH-2, découverte en 1986, moins virulente est surtout fréquente en Afrique occidentale, dérive elle aussi d’un virus simien.

De l’infection par le VIH au SIDA

Le VIH est un rétrovirus qui colonise des cellules immunitaires de son hôte qui présentent à leur surface  le marqueur CD4 : principalement (mais pas exclusivement) les lymphocytes T CD4+. C’est pour lui le moyen de se répliquer et de se diffuser dans l’organisme. Dès son entrée chez un individu, il s’accumule dans ces cellules et forme en quelques jours, voire quelques heures, des réservoirs de virus dormants. Ces réservoirs persistent à vie. Le virus entraine la déplétion des lymphocytes T CD4 nécessaires au bon fonctionnement du système immunitaire. Il en résulte une sensibilité accrue aux infections et à certains cancers, principalement ceux dus à des virus.  La sévérité de la maladie s’évalue entre autre par la quantité de cellules CD4 restantes dans l’organisme.

© Inserm, F. Koulikoff

Le stade le plus avancé de l’infection à VIH est le syndrome d’immunodéficience acquise (sida) qui peut apparaître au bout de 10 ans environ, bien que ce délai varie fortement selon les personnes. Le sida est caractérisé par l’apparition de certains cancers et d’infections opportunistes comme la pneumocytose pulmonaire, la tuberculose, la toxoplasmose cérébrale, la candidose œsophagienne, la maladie de Kaposi et les lymphomes non hodgkiniens.

Les multiples voies de transmission

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Le VIH peut se transmettre par le contact étroit et non protégé avec certains liquides biologiques d’un sujet infecté : le sang, le lait maternel, le sperme et les sécrétions vaginales. Le risque de transmission à un tiers existe dès le stade précoce de l’infection et persiste toute la vie du porteur du virus. Toutefois, ce risque devient très faible si la charge virale est contrôlée.

Parmi les personnes ayant découvert leur séro­positivité en 2012, l’InVS estime que 56 % ont été contaminées par rapports hétérosexuels, 42 % par rapports sexuels entre hommes et 1 % par usage de drogues injectables.

La transmission peut également avoir lieu entre la mère et l’enfant au cours d’une grossesse, pendant l'accouchement et lors de l'allaitement. Les risques d’infection sont les plus importants pendant l'accouchement par voie basse (jusqu’à 40 % de risque en l’absence de prise en charge) mais un traitement de la mère et de l'enfant et la pratique éventuelle d'une césarienne peuvent ramener ce chiffre à 1 %. Le risque de transmission au cours de l’allaitement est quant à lui estimé à 25 % en absence de tout traitement de la mère et/ou de l’enfant.

Le risque de transmission en cas de transfusion sanguine est extrêmement faible grâce à la sélection des donneurs et à la recherche des anticorps et du virus dans les dons de sang. De même, les précautions universelles rendent le risque de transmission à des professionnels de santé extrêmement faible.

Le dépistage et le diagnostic : souvent trop tardifs

En France le diagnostic d'infection à VIH passe par l’utilisation d’un test sanguin dit « de 4ème génération », réalisé en laboratoire d’analyses. Il associe la recherche des anticorps contre le VIH1 et le VIH2 et celle de l'antigène P24. En cas de suspicion d'infection très récente (moins de 3 semaines), la recherche directe du virus est possible.

Le test rapide d’orientation diagnostique (TROD) est un test effectué à partir d’une simple goutte de sang. Il permet d’avoir un résultat entre 5 à 30 minutes maximum. Ces tests peuvent être moins performants en cas d'infection récente car ils ne dépistent que les anticorps. Ils sont réalisés par certaines associations, avec un environnement médicalisé ou non, ainsi que dans les centres de dépistage anonyme et gratuit. Un résultat positif ou douteux devra être confirmé par un test sanguin de 4ème génération.

L’autotest sera disponible en France fin 2014/début 2015. Son utilisation est comparable aux tests rapides d'orientation diagnostique, mais il est dédié à toute personne souhaitant se dépister seule à son domicile. L’autotest permet de détecter des anticorps anti-VIH en une trentaine de minutes à partir d’une goutte de sang ou de la salive. Là encore, le test peut être moins performant en cas d'infection récente, et un résultat positif devra être confirmé par un test sanguin de 4ème génération.

Évaluer le stade de l’infection

Le taux de lymphocytes T CD4 et la charge virale, c’est à dire le nombre de copies de virus dans le sang permettent d’évaluer la progression de l’infection.

  • Un taux normal de lymphocytes T CD4 se situe entre 600 et 1 200/mm3. 
  • Jusqu’à un taux de 500/mm3, le patient est encore en bonne santé et dispose d’une bonne immunité (diagnostic précoce).
  • Si le taux de CD4 est inférieur à 350/mm3 au moment du diagnostic, le patient est considéré comme étant diagnostiqué tardivement.
  • Si le taux de CD4  est inférieur à 200/mm3 au moment du diagnostic, le risque de développer des maladies opportunistes est très élevé et on dit que la personne est diagnostiquée à un stade avancé.

Un diagnostic très souvent tardif en France 
En 2012, 27 % des diagnostics étaient réalisés à un stade avancé (<200 CD4/mm3 ou stade sida) et 39 %  à un stade précoce (>500 CD4/mm3 sans sida).

Traitements : un contrôle de l’infection mais pas de guérison

Virus du SIDA :  Cellule massivement infectée par le VIH, montrant le bourgeonnement des particules virales sur toute la surface cellulaire (microscopie électronique à balayage). © Inserm, P. Roingeard

Virus du SIDA : Cellule massivement infectée par le VIH, montrant le bourgeonnement des particules virales sur toute la surface cellulaire (microscopie électronique à balayage).

En France, depuis 2013, il est recommandé de démarrer un traitement antirétroviral quel que soit le stade de l’infection au moment du diagnostic, pour éviter les morbidités liées à l'infection par le VIH et réduire le risque de transmission.

Un traitement antirétroviral permet de rendre la charge virale indétectable, ce qui s'accompagne d'une remontée du taux de CD4 et diminue le risque de morbidité sévère. Ce traitement réduit également le risque de transmission du virus à un tiers. En revanche, il ne permet pas d’éliminer les réservoirs de virus constitués dans certaines cellules immunitaires au cours des premiers jours de l’infection. Le traitement doit donc être poursuivi à vie pour contrôler durablement l’infection.

La trithérapie, traitement de référence

Le traitement de référence est une thérapie antirétrovirale qui consiste à associer trois médicaments antirétroviraux (ARV), voire plus. Cette thérapie ne guérit pas l’infection, mais empêche la réplication du virus dans l’organisme et permet au système immunitaire de se renforcer.

Malgré les traitements, 40 % des personnes traitées à l'heure actuelle gardent un taux de CD4 < 500/mm3, car il faut des années pour qu'une personne diagnostiquée à un stade avancé parvienne à ce taux. Dans ce cas, la morbidité et la mortalité sont supérieures à celles des personnes dont l’infection est bien contrôlée. En revanche, lorsque le traitement est démarré suffisamment tôt et que le taux de CD4 est restauré, l’espérance de vie semble équivalente à celle de la population générale, dans la limite du recul dont disposent les experts.

La précocité, gage de succès 
Globalement une prise en charge très précoce garantit un bon contrôle de l’infection alors qu’un dépistage tardif, à un stade où le système immunitaire est déjà déprimé (taux de CD4<350 mm3), complique la prise en charge et la restauration immunitaire, avec un taux accru de mortalité pendant au moins quatre ans après la prise en charge.

Prévention : des outils mécaniques et médicamenteux

Le port du préservatif lors de rapports sexuels, la désinfection de matériel contaminé ou encore l’emploi de matériel à usage unique pour les toxicomanes sont d’excellents moyens de prévention. Néanmoins, ces mesures ne sont pas toujours appliquées ou applicables et les antirétroviraux permettent de compléter l’arsenal préventif.

Élimination de la transmission mère-enfant

Une mère séropositive peut transmettre le VIH à son enfant pendant la grossesse, mais surtout au moment de l’accouchement par voie basse et au cours de l’allaitement. En l’absence de toute intervention, les taux de transmission se situent entre 15 et 45 %. Un traitement antirétroviral pris pendant la grossesse, à l’accouchement et pendant la période post-natale permet de réduire ce risque à moins de 1 %.

Prophylaxie pré-exposition pour une personne séropositive

Bourgeonnement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -  Cellule infectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à transmission (MET). © Inserm, P. Roingeard

Bourgeonnement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) - Cellule infectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à transmission (MET).

Chez une personne séropositive dont la charge virale est contrôlée par un traitement antirétroviral, le risque de transmission du VIH à un partenaire sexuel séronégatif est réduit de 96 %. Cela a pu être établi lors d’un essai réalisé chez des couples sérodifférents (l’un séropositif et l’autre séronégatif). C’est pourquoi les recommandations de l’OMS prônent une mise sous traitement de toutes les personnes infectées, quel que soit le stade de l’infection, quand leur partenaire est sérodifférent.

Prophylaxie pré-exposition pour une personne séronégative

Un essai réalisé chez des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et des personnes transgenres a montré qu'un traitement antirétroviral pris par une personne qui n’est pas infectée par le VIH peut réduire de 40 % le risque d'acquisition du VIH. Un médicament est autorisé dans cette indication aux Etats-Unis, mais pas en Europe. En France, l’essai clinique Ipergay coordonné par l’ANRS se poursuit pour évaluer le bénéfice de cette approche préventive. Les premiers résultats confirment l’intérêt de cette approche. Le traitement est proposé à la demande, à l’occasion des rapports sexuels. Aux Etats-Unis, il est pris en continu dans cette indication.

Prophylaxie post-exposition pour une personne séronégative

Cette mesure consiste à prendre des antirétroviraux immédiatement après une exposition accidentelle au VIH, pour prévenir l’infection. Elle s’applique par exemple en cas de rapport sexuel non protégé ou, pour un professionnel de santé, en contact avec du sang contaminé. L’administration d’une trithérapie est alors recommandée dans les 48 heures suivant l’incident et pour une durée de un mois.

 

La circoncision recommandée en Afrique
La circoncision réduit le risque de transmission hétérosexuelle du VIH chez l’homme de 60 % et est également bénéfique pour les femmes. Les études menées en Afrique qui ont révélé ces chiffres ont conduit l’Organisation mondiale de la santé à recommander la circoncision médicale sur la base du volontariat dans les régions de forte prévalence, principalement en Afrique australe et de l’Est. Une étude ANRS d'implémentation de cette mesure sur le terrain a montré une bonne acceptation de cette pratique dans la population masculine et a confirmé la baisse des nouvelles infections.

La recherche : A quand la guérison ?

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microbules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm.

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microbules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm

Le contrôle de l’infection est aujourd’hui performant chez les personnes bien suivies, mais aucun médicament ne permet d’éradiquer le virus chez un malade. Plusieurs pistes de recherche tentent de trouver la solution pour véritablement guérir les patients : thérapie cellulaire pour greffer des cellules immunitaires résistances à l’infection ou encore vaccin thérapeutique pour stimuler le système immunitaire contre le virus, voire permettre une guérison fonctionnelle. Les patients pourraient alors interrompre leur traitement au bout de quelques mois ou années, sans risquer la rechute.

La recherche fondamentale

La recherche fondamentale se poursuit et contribue à une meilleure connaissance du VIH, de la pathologie sida et des stratégies pour enrayer l’infection. Les chercheurs étudient les mécanismes moléculaires en jeu dans les différentes étapes du cycle viral, les réponses immunologiques innées et acquises contre le VIH, en particulier les événements au cours de la phase précoce de l’infection et de la progression de la maladie.  Les chercheurs ont par exemple montré qu’en cas d’infection, le système immunitaire est suractivé, faisant perdre aux lymphocytes leur efficacité à éliminer le virus. Le VIH induit également une inflammation chronique associée à un risque accru de morbidité (sida et non sida) contre laquelle il semble pertinent de lutter.

La recherche clinique et thérapeutique

Pour guérir les patients, les chercheurs veulent parvenir à induire une immunité permettant d’éliminer le virus, ou au moins de contrôler l’infection sans qu’il soit nécessaire de prendre un traitement à vie. Pour cela ils s’intéressent de près à des populations de patients qui résistent à l’infection, spontanément ou après interruption d’un traitement.

  • Les interruptions de traitement
    Un petit nombre de personnes traitées précocement, pendant 4 à 7 ans, et qui ont interrompu leur traitement sont devenues ‘résistantes’ au virus : elles ne rechutent pas dans les années qui suivent l’interruption du traitement antirétroviraux et leur charge virale reste indétectable pendant au moins une dizaine d’année, après seulement trois ans de traitement.  Les chercheurs s’intéressent à ces cas pour tenter d’identifier les facteurs permettant de garantir l’absence de rechute en cas d’interruption de traitement (étude VISCONTI à l’ANRS). Ils estiment qu’environ 10 % des patients pourraient être concernés. Les premières données suggèrent que ces personnes présentent spontanément peu de réservoirs viraux dans leurs cellules, grâce à une immunité innée particulière.
  • Les VIH contrôleurs
    Moins de 1 % des personnes contrôlent naturellement l’infection par le VIH, sans intervention thérapeutique. Ils conservent une charge virale indétectable ou très modérée pendant plus de dix ans et leur taux de lymphocytes T CD4 reste élevé. Les chercheurs tentent d’identifier les mécanismes qui permettent à ces personnes de résister au virus. Ils ont déjà montré qu’elles possèdent des lymphocytes T CD8 particulièrement efficaces, qui reconnaissent les cellules infectées par le VIH et les suppriment. Une résistance des cellules cibles, limitant leur infection par le VIH, a également été mise en évidence. Ces propriétés exceptionnelles seraient d’origine génétique.

Les cohortes de patients, atout majeur de l’ANRS 
Plus de 5 000 personnes sont suivies au sein d'une quinzaine de cohortes coordonnées par  l'Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites. Elles permettent aux chercheurs de travailler sur le virus, d’étudier l’évolution de la maladie ou encore de tester des stratégies thérapeutiques. Citons par exemple la cohorte Codex, constituée d’individus « contrôleurs du VIH », infectés par le virus mais dont l’organisme contrôle spontanément la réplication sans aucun traitement. Autre exemple, la cohorte VIH-2 qui comprend plus de 900 sujets permet d’étudier les caractéristiques épidémiologiques et cliniques des personnes infectées, les stades de la maladie ou encore les facteurs pronostics.

  • Les réservoirs de virus
    Une meilleure connaissance de la formation des réservoirs viraux dans les heures qui suivent l’infection permet d’envisager de nouvelles approches pour les éliminer. Ces réservoirs de virus latents persistent à vie dans des cellules du système immunitaire infectées. Une piste étudiée consiste à réactiver les cellules infectées pour les détruire.
  • La thérapie cellulaire
    L’idée est de repeupler le système immunitaire des patients infectés avec des lymphocytes T génétiquement modifiées pour résister au virus. Cette idée a émergé après la guérison du « patient de Berlin », une personne atteinte de leucémie qui s’est vu greffer des cellules de moelle issues d’un donneur qui présentait une mutation sur le gène CCR5, connue pour rendre l'infection à VIH presqu'impossible. Cette greffe a permis au patient de Berlin d’interrompre son traitement antirétroviral en conservant un contrôle durable de l’infection par le VIH.

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Cette expérience a conduit à la mise au point d’un essai clinique au cours duquel des patients ont été traités par l’injection de leur propres lymphocytes T CD4, préalablement modifiés pour qu’ils n’expriment plus le gène CCR5. Malheureusement, à ce jour, ce protocole n’a pas donné de résultats tangibles.

 
  • Vaccin thérapeutique
    Les chercheurs tentent de développer des vaccins thérapeutiques pour « rééduquer » et  redynamiser le système immunitaire des patients infectés et les rendre durablement résistants au virus. L’idée est de faire produire par l’organisme des anticorps contre certaines protéines nécessaires à la réplication du virus. Des dizaines d’essais sont en cours, sans résultat majeur à ce jour.

Les chercheurs exploitent aussi la piste des anticorps neutralisants découverts chez des patients résistants à l’infection, qui conservent des niveaux élevés de lymphocytes T CD4. Ces anticorps peuvent neutraliser de très nombreux sous-types du virus. Injectés chez des macaques, ils parviennent à éliminer le virus dès son entrée dans l’organisme, avant même qu’il ne se multiplie dans les lymphocytes.

  • Vaccin préventif
    La mise au point d’un vaccin préventif reste étudiée, bien que les chances de succès soient très hypothétiques. La stratégie consisterait à associer plusieurs candidats-vaccins différents pour optimiser les réponses immunitaires. Parmi les candidats vaccins on trouve par exemple :
    - Les vaccins lipopeptidiques (cf. essai ANRS VAC04) constitués d’un fragment synthétique de protéines du VIH couplé à un groupement lipidique, visant à induire une réponse immunitaire contre des fragments communs à un grand nombre de souches du VIH circulant dans le monde.
    - Les vaccins recombinants constitués de gènes synthétiques du VIH insérés dans un vecteur viral, pour faire produire des protéines virales par l’organisme et stimuler le système immunitaire. Des gènes viraux ont également été insérés dans un virus atténué de la rougeole.
  • Améliorer les traitements
    Enfin, les chercheurs poursuivent l’amélioration des traitements antirétroviraux. Ainsi, des anneaux vaginaux imprégnés d’antirétroviraux sont en développement : ils réduiraient de moitié le risque de transmission. Par ailleurs, des antirétroviraux de longue durée d’action faciliteraient la vie des patients et l’observance d’un traitement prophylactique.

Les pays du sud dans la course 
Les projets de recherche se multiplient en sciences sociales ou encore en économie de la santé dans les pays du sud pour évaluer l'efficacité des traitements ou encore analyser les contextes sociaux et médicaux locaux. Des programmes de collaboration avec des centres de référence comme l’ANRS permettent de former du personnel, d'améliorer les infrastructures et permettent aux personnes séropositives d'accéder aux soins. L’ANRS dispose notamment de plusieurs sites de recherche au sud, établis sur la base de conventions de partenariat conclu avec les ministères de la Santé et de la Recherche des pays. Les programmes sont dirigés conjointement par un coordonnateur Nord et un coordonnateur Sud. C’est dans ce cadre que l’essai mené sur l’intérêt de la circoncision en Afrique en 2005 a eu lieu.

Quelles sont les grandes avancées en recherche fondamentale, clinique, épidémiologie, santé publique, vaccinale et dans les pays du Sud, auxquelles l’ANRS a participé depuis 25 ans dans le domaine du VIH ? Christine Katlama, France Lert, François Dabis, Geneviève Chêne, Françoise Barré-Sinoussi et Yves Lévy donnent leur point de vue. Durée : 12 min. 20 sec.

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Pour aller plus loin

Les associations de malades

Inserm-Associations - la base Inserm Associations

Actualités

Communiqués de presse

Rapports - Textes officiels

Sites

Multimédia

C'est quoi un virus ? Avec Philippe Roingeard, extrait d’une collection de films coproduite par l’Inserm et Terre Tv (2012)

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Interview de Jean-François Delfraissy, directeur de l’ANRS et de l'Institut Microbiologie et maladies infectieuses (extrait de la série Rêves de recherche, rêve de chercheurs - 2009)

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Les premiers militants contre le sida, un film réalisé par l’ANRS à l’occasion de ses 25 ans (2013)

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