Maladies à prions (encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles)

Novembre 2009

On connaît les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) depuis au moins deux siècles chez les animaux et depuis un siècle chez l’homme.

Inserm 9745 - Maladie de Creutzfeldt-Jacob iatrogénique traitée par hormone de croissance

Maladie de Creutzfeldt-Jacob iatrogénique traitée par hormone de croissance, présence de plaques amyloïdes dans le cerveau révélée par coloration Bodian (x100).

Pourquoi les nomme-t-on ainsi ? "Encéphalopathie" car leur cible privilégiée est le cerveau ; celui-ci est peu à peu modifié au point de ressembler à une éponge (du fait du gonflement vacuolaire) - d’où "spongiforme" - ; "subaiguë" car leur durée d’incubation est très longue ; "transmissible" enfin car la maladie se répand d’individu en individu.

Les ESST ne sont pas des nouvelles venues. La tremblante du mouton (ou "scrapie" en anglais) a ainsi été décrite dès le XVIIIe siècle. La démence présénile humaine de la forme classique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou MCJ, nommée ainsi car elle a été décrite indépendamment en 1920 par Creutzfeldt et en 1921 par Jakob, a fait l’objet d’études cliniques au début du XXe siècle. Le kuru, atteinte dégénérative qui frappe la tribu anthropophage des Fore (Nouvelle-Guinée), a été identifié en 1957 par Carleton Gajdusek (prix Nobel 1976). Quant à la fameuse "maladie de la vache folle", encéphalopathie spongiforme bovine, ou ESB de son nom scientifique, elle a été décrite en 1986.

Les ESST humaines les plus récemment identifiées sont l’insomnie fatale familiale, maladie héréditaire rarissime décrite elle aussi en 1986, et le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ), mis au jour le 6 avril 1996.

1982 : la découverte du prion
On a découvert le prion et ses capacités infectieuses depuis près de trente ans. Le 9 avril 1982, Stanley Prusiner, spécialiste de la tremblante de mouton (et futur prix Nobel de médecine 1997), publie les conclusions de ses travaux dans l’hebdomadaire américain Science : "Étant donné que les caractéristiques dominantes de l’agent responsable de la tremblante du mouton ressemblent à celle d’une protéine, on peut introduire un acronyme traduisant cette particularité. Je suggère de remplacer les termes 'virus non conventionnel' ou 'pseudo-virus lent' par le mot prion. Les prions sont des petites particules PROtéiques INfectieuses résistant à l’inactivation par toutes les méthodes qui permettent de modifier les acides nucléiques." Le prion est né.

Une protéine infectieuse

Inserm 10033 - Accumulation sous forme de bâtonnets de la protéine prion (PrPc) dans le cerveau d'un enfant atteint de Creutzfeldt-Jacob iatrogène, contamination par hormone de croissance

Accumulation sous forme de bâtonnets de la protéine prion (PrPc) dans le cerveau d'un enfant atteint de Creutzfeldt-Jacob iatrogène, contamination par hormone de croissance. Marquage à l'or colloïdal (10nm) avec un anticorps anti-prion (PrP).

Dans son article fondateur, Stanley Prusiner formule une hypothèse révolutionnaire : l’agent infectieux de la tremblante du mouton est non pas un virus, une bactérie ou un champignon, mais une protéine faisant partie intégrante de tous les organismes, la PrP (protéine prion).

Chez l’homme, le gène codant cette protéine est niché sur le bras court du chromosome 20. Très ancestral dans les lignées évolutives, ce gène varie peu selon les mammifères étudiés.

Chacun d’entre nous possède donc des millions de protéines du prion dans le corps. Mais la PrP peut apparaître sous deux formes : normale (PrPc) ou anormale (PrPsc), cette dernière étant caractérisée par un changement de conformation lié à un plus grand nombre de feuillets β que d’hélices α. La PrP devient alors plus résistante aux processus naturels de dégradation des protéines (protéolyse) et acquiert la propriété de s’auto-agréger pour former des fibrilles qui se déposent dans le cerveau en plaques.

L’incubation de la maladie est très longue, sans manifestation clinique particulière, mais après l’apparition des symptômes, l’issue des ESST est toujours fatale.

Quatre formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

Les scientifiques distinguent aujourd’hui quatre formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La forme sporadique (première identifiée en 1920) se déclare la cinquantaine passée, à un âge moyen de 62 ans. Elle touche les hommes autant que les femmes et, comme les autres MCJ, elle présente les caractéristiques classiques d’une démence sénile : détérioration progressive des capacités mentales aboutissant à la mort du sujet, dans un délai variant de 2 à 12 mois après le diagnostic. La forme familiale de la MCJ est héréditaire et survient entre 34 et 54 ans. Les formes iatrogènes de la MCJ ont été transmises accidentellement lors d’interventions chirurgicales avec du matériel souillé. Aujourd’hui, les nouvelles procédures de décontamination évitent ces accidents. Leur délai d’incubation varie de 10 mois (lorsque le prion touche directement le système nerveux central) à 35 ans (lorsque l’inoculation concerne un tissu périphérique). Enfin, la forme nouvelle (nvMCJ), connue depuis 1996 seulement, est transmise à l’homme par la viande de vache atteinte d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).

Symptômes et prédisposition
Quels sont les principaux symptômes du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ) ? Les patients sont atteints à un âge relativement jeune par rapport aux autres formes de la maladie. Le sujet connaît des troubles de l’humeur (anxiété, irritabilité, dépression) évoluant parfois vers la démence (perte des fonctions cognitives) ; le dépôt des plaques protéiques dans le cerveau peut se traduire par des pertes d’équilibre et des mouvements non coordonnés (ataxie) ; le délai moyen entre la déclaration de la maladie et le décès est d’environ 12 mois. L’incubation de la maladie pourrait durer dix ans environ. Un travail mené en 2009 sur les 23 patients français et 162 patients anglais a montré que ceux-ci ne possèdent pas de mutation dans le gène de la protéine prion, mais qu’ils présentent un allèle particulier et rare, dit "homozygote méthionine au codon 129", alors que, dans la population générale, on retrouve habituellement 50 % d’homozygotes et 50 % d’hétérozygotes. Il se peut que cette conformation génétique prédispose à développer la maladie.

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