Un nouveau rôle pour p53R2 dans les maladies mitochondriales

Bourdon A, et al. Nat Genet 2007, 39 : 776-80

Les maladies mitochondriales, dues à un déficit de la chaîne respiratoire, présentent une extraordinaire hétérogénéité clinique et génétique. Des mutations de gènes nucléaires, aussi bien que des anomalies quantitatives ou qualitatives de l’ADN mitochondrial (ADNmt), ont été retrouvées. Les déplétions de l’ADNmt, caractérisées par une diminution du nombre de molécules d’ADNmt, sont sous le contrôle de gènes nucléaires, dont seulement quelques-uns sont connus.

L’équipe d’Agnès Rötig, de l’unité Inserm 781 (Paris), a réalisé une analyse de liaison génétique dans une famille consanguine présentant une déplétion très sévère de l’ADNmt dans le muscle (1 % de la quantité normale d’ADNmt). Cette étude a permis d’identifier une région d’intérêt, sur le chromosome 8, comprenant quelque 60 gènes, parmi lesquels p53R2, qui code pour une petite sous-unité de la ribonucléotide réductase (RNR).
La RNR est une enzyme cytoplasmique qui catalyse la réduction des NDP (nucléotides diphosphates) en dNDP. Elle est constituée de deux grosses sous-unités R1 et deux petites sous-unités R2. L’expression de R1 est constante, tandis que R2, uniquement exprimée au cours de la phase S, est spécifiquement dégradée en fin de mitose. Le gène p53R2 code pour une deuxième petite sous-unité, homologue de R2 (80 % d’identité), exprimée de façon constante et cible du facteur de transcription p53 (d’où son nom, p53R2). Si la synthèse des dNDP dans les cellules en division est très majoritairement assurée par le complexe R1/R2 au cours de la phase S, le complexe R1/p53R2 assure quant à lui la synthèse de 2 % à 3 % des dNDP. Dans les tissus non prolifératifs, l’absence de la sousunité R2 ne permet plus la synthèse des dNDP par le complexe R1/R2. Pourtant, une synthèse des dNTP y est toujours nécessaire, pour la réparation de l’ADN après lésion. La découverte de la sousunité p53R2, induite par p53, a alors laissé penser que le complexe R1/p53R2 pouvait assurer la synthèse de dNTP pour la réparation de l’ADN, et p53R2 pourrait donc être un nouveau gène impliqué dans la tumorigenèse. Cependant, ce rôle de p53R2 dans la synthèse de nucléotides pour la réparation de l’ADN n’a encore jamais été clairement établi.
Les mitochondries également contiennent des dNTP, indispensables à la réplication de l’ADNmt. Ces dNTP mitochondriaux proviennent soit de l’import de dNTP cytoplasmiques dans la mitochondrie, soit d’une voie de récupération mitochondriale à partir de l’ADNmt. Dans les cellules en prolifération, le pool de dNTP cytoplasmique est largement suffisant pour fournir la mitochondrie. En revanche, dans les tissus non prolifératifs, une synthèse continue de dNTP est également nécessaire à la réplication de l’ADNmt, qui est indépendante du cycle cellulaire.
Le séquençage du gène codant pour p53R2 a permis aux chercheurs d’identifier une première mutation dans la famille consanguine, puis de nouvelles mutations dans trois autres familles indépendantes. Cette association entre la déplétion en ADNmt et des mutations du gène codant pour p53R2 suggère que cette dernière jouerait un rôle crucial dans l’apport en dNTP pour la synthèse de l’ADNmt. En bref, p53R2 ne serait pas, comme cela a été suggéré, un gène de tumeur, mais bien un nouveau gène de maladie mitochondriale codant pour une protéine cytosolique. D’un point de vue clinique, l’identification des mutations chez les patients a conduit à proposer un diagnostic prénatal aux familles concernées.