Un nouveau polymorphisme génique associé à de faibles performances cognitives...

Lambert JC, et al. Mol Psychiatry 2007, 12 : 870-80

Problème majeur de santé publique, les démences sont des maladies neurodégénératives correspondant à un affaiblissement progressif de la mémoire et des autres fonctions cognitives. Or, ces mêmes détériorations sont fréquemment observées à un niveau moindre lors du vieillissement cérébral dit "normal", suggérant un continuum entre détérioration des fonctions cognitives et démence. Il est alors logique de penser que des facteurs de risque génétiques ou environnementaux soient communs à ces deux entités. L’implication du gène de l’apolipoprotéine E (APOE) comme déterminant génétique de la maladie d’Alzheimer (MA) et du niveau global des fonctions cognitives chez le sujet âgé va dans ce sens.

Dans ce contexte, Philippe Amouyel et ses collaborateurs, de l’unité Inserm 744 (Lille), ont suggéré que le gène S100β (S100 calcium-binding protein β) pourrait être impliqué dans ce continuum, pour plusieurs raisons : la protéine S100β présente des propriétés neurotrophiques et neurotoxiques, elle est l’un des composants des dépôts amyloïdes (caractéristiques de la maladie d’Alzheimer) et elle serait un marqueur périphérique de dommages cérébraux et de déclin cognitif après opération à coeur ouvert.
L’équipe a donc entrepris une analyse génomique dense du gène S100β. Un criblage de 25 polymorphismes, réalisé dans une première population, a permis de retenir trois d’entre eux, associés à des performances cognitives plus faibles. L’étude de ces marqueurs dans trois populations indépendantes, réunissant au total 2 377 individus, a finalement montré que le génotype GG du polymorphisme rs2300403 était associé à un risque plus important (x 1,7) de présenter des performances cognitives faibles. Ce génotype a également été associé, dans six populations indépendantes, à une augmentation du risque (x 2,1) de démence, et plus particulièrement de maladie d’Alzheimer (x 2,8) chez les sujets les plus âgés. L’association délétère de ce polymorphisme est particulièrement marquée chez les femmes, qu’il s’agisse du risque de démence (x 2,4) ou de maladie d’Alzheimer (x 3,6). Enfin, un nouvel exon a été caractérisé dans le gène S100β, dont le niveau d’expression dépend de la présence du polymorphisme rs2300403. L’isoforme ainsi formée, S100β2, est surexprimée dans le tissu cérébral de patients atteints de maladie d’Alzheimer, particulièrement chez les femmes. Cette augmentation est plus marquée chez les patients porteurs du génotype GG du polymorphisme rs2300403.

Ces résultats montrent que des variations génétiques au sein du gène S100b augmentent le risque de faibles performances cognitives et de démence chez la personne âgée, peut-être en favorisant un nouvel événement d’épissage alternatif qui augmenterait l’expression de l’isoforme S100β2 dans le tissu cérébral.