Un mini-gène fonctionnel pour guérir les dysferlinopathies

Krahn M, et al. Sci Transl Med 2010 ; 2 : 50ra69

Les dysferlinopathies sont des maladies neuromusculaires débutant à l’adolescence ou chez le jeune adulte. Elles sont causées par des mutations du gène de la dysferline, une protéine jouant un rôle essentiel dans la réparation membranaire de la fibre musculaire. À ce jour, aucun traitement curatif n’existe pour les dysferlinopathies. Comme pour les autres dystrophies musculaires, la thérapie génique utilisant des vecteurs adéno-associés (AAV) constitue une approche prometteuse. Toutefois, malgré l’efficacité des vecteurs AAV pour le transfert de gènes dans le tissu musculaire, ils ne peuvent véhiculer qu’une taille limitée de séquence codante (moins de 5 000 paires de bases), ce qui empêche le transfert en totalité de grands gènes comme la dysferline (dont l’ARN messager comporte 6 243 paires de bases). L’équipe de Nicolas Lévy (université de la Méditerranée, Inserm UMRS 910, Faculté de médecine de Marseille Timone et AP-HM) a identifié dans une très grande cohorte une patiente unique présentant un phénotype de dysferlinopathie atypique et de sévérité modérée, malgré l’absence à l’état homozygote des 2/3 du gène DYSF et de 39 exons codants sur les 55 que comporte le gène sauvage. Cette grande délétion recrée un cadre de lecture ouvert qui permet la synthèse d’une protéine dysferline tronquée ("mini-dysferline"), et suffisamment petit pour être intégré dans des vecteurs AAV. En collaboration avec l’équipe d’Isabelle Richard (CNRS UMR 8587 LAMBE) et le Genethon (AFM), il a pu être démontré, par transfert de gènes dans un modèle murin déficient, la fonctionnalité de cette "mini-dysferline" pour réparer les lésions membranaires, une des fonctions de la dysferline. Conséquence majeure : cette mini-dysferline et le "mini-gène" fonctionnel associé suggèrent la faisabilité et la pertinence des approches thérapeutiques de type "saut d’exon" pour certaines dysferlinopathies.