NER : de la réparation à l’expression des gènes

Le May N, et al. Mol Cell 2010 ; 38 : 54-66

L’expression d’un gène inductible se fait en plusieurs étapes dans des cellules normales. 1. Tout d’abord, des facteurs de transcription (TFs) se fixent spécifiquement sur leurs éléments de réponse (ER) situés sur le promoteur du gène permettant la formation de la machinerie transcriptionnelle composée notamment de cofacteurs des TFs, de l’ARN polymérase II (ARN pol II) et des facteurs généraux (GTFs) incluant le complexe TFIIH. 2. Les facteurs de la NER sont alors recrutés séquentiellement avec la machinerie transcriptionnelle. 3. Ces facteurs de la NER vont modifier l’environnement du promoteur, qui est moins condensé par les histones. Le gène devient alors plus accessible, condition indispensable pour assurer son expression. Dans les cellules provenant de patients XP (ici mutations sur XPC), la machinerie transcriptionnelle peut se former sur le promoteur du gène. Cependant, les facteurs de la NER ne peuvent être recrutés : l’environnement du gène ne peut être modifié, restant très enrichi et condensé par les histones. L’expression du gène n’est, par conséquent, plus possible.

Implication des facteurs de la NER dans la régulation de l’expression des gènes

Tout au long de la vie, des mécanismes de réparation de l’ADN sont mis en œuvre lors d’agression (irradiation UV, etc.) pour protéger notre patrimoine génétique. L’équipe dirigée par Jean-Marc Egly (Institut de génétique et de biologie moléculaireet cellulaire, CNRS, Inserm, Université de Strasbourg) s’intéresse aux facteurs de la réparation par excision de nucléotides (NER) qui éliminent des lésions présentes sur l’ADN créées suite à ces constantes attaques génotoxiques.

Des maladies génétiques humaines comme le Xeroderma Pigmentosum (XP) ont pour origine des mutations ciblant les gènes codant pour ces facteurs de la NER. De précédents résultats suggéraient que ces facteurs peuvent potentiellement présenter d’autres fonctions concernant non plus seulement la réparation, mais aussi l’expression des gènes.

Des cellules humaines ont été traitées ou non pendant six heures avec un inhibiteur de transcription (+/- DRB). Des dommages ont été induits par des irradiations UV (70 j/m2) à travers un filtre contenant des pores de 6 mm. La détection des dommages ainsi créés (ici des dimères de pyrimidine cyclobutane, CPD) et de la machinerie de réparation NER (ici la protéine XPC) a été réalisée via des anticorps reconnaissant spécifiquement les dommages CPD et le facteur XPC. Les noyaux des cellules ont été marqués en utilisant un agent intercalant, le DAPI (apparaissant en bleu). Une superposition des différents marquages (Merge) permet de voir la colocalisation.

© N. Le May

Processus de réparation NER actif, même en l'absence de transcription

En s’appuyant sur des cellules provenant de différents patients XP, ce travail a démontré que ces facteurs de la NER sont recrutés séquentiellement pendant l’activation de gènes et favorisent la mise en place d’un environnement optimal pour une expression efficace. L’étude redéfinit ainsi l’étiologie des maladies génétiques telles que le XP : la pathologie peut s’expliquer désormais par des défauts impliquant plusieurs processus cellulaires, notamment la réparation et la transcription des gènes. Analyser et modéliser ces nouveaux rôles permettra à l’avenir de mieux comprendre certaines anomalies associées à ces syndromes.

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