Des structures repliées d’ARNm régulatrices de la traduction

Marzi S, et al. Cell 2007, 130 : 1019-31

La traduction de l’ARN messager (ARNm) est catalysée par le ribosome, une machinerie moléculaire de haute précision qui traverse des phases d’initiation, d’élongation et de terminaison. L’initiation de la traduction est une étape clé de la régulation de l’expression des gènes, car c’est au cours de la formation du complexe d’initiation que l’ARNt initiateur interagit avec l’ARNm au sein du ribosome, conduisant ainsi au premier événement de décodage du gène qui définit le cadre de lecture au cours du processus de la synthèse des protéines. Certaines formes repliées de l’ARNm, en se liant au ribosome, bloquent l’initiation de la traduction et en sont donc des éléments régulateurs.

Une équipe dirigée par Bruno Klaholz, en collaboration avec Marat Yusupov (unité Inserm 964, IGBMC, Strasbourg), a déterminé les structures tridimensionnelles de plusieurs états intermédiaires du ribosome par cryomicroscopie électronique et reconstruction tridimensionnelle de molécules isolées. L’état bloqué engendré par l’ARNm replié (l’ARNm est alors stabilisé par une protéine régulatrice), ainsi que l’état actif comprenant l’ARNm déplié, en interaction codante avec l’ARNt initiateur, ont tous les deux pu être déterminés, ce qui a permis d’établir le mécanisme du piégeage transitoire du ribosome. L’ARNm replié étant localisé à la surface du ribosome, l’ARNt initiateur localisé à l’intérieur du ribosome, dans le site peptidyl, ne peut pas interagir avec le codon initiateur de l’ARNm ; en revanche, lorsque la protéine régulatrice est relâchée, l’ARNm se déplie et rentre dans le canal de l’ARNm à l’intérieur de la petite sousunité ribosomique, permettant l’initiation de la traduction.

Par ailleurs, une analyse comparative de structures tridimensionnelles et de séquences de ribosomes provenant de différentes espèces montre que le site servant à la reconnaissance de l’ARNm replié est universellement conservé. Localisé sur la plateforme de la petite sous-unité ribosomale, il serait dédié à la liaison d’ARNm régulateurs, et peut accommoder différents types de structures d’ARNm (tiges-boucles ou pseudo-noeuds, notamment). Ce site est ainsi retrouvé aussi bien dans les ribosomes bactériens ou humains, ces derniers étant la cible de certains virus pathogènes dont l’ARNm contient un signal d'entrée interne des ribosomes (IRES) qui se lie au site caractérisé lors de cette étude.
Dans l’ensemble, mieux comprendre le fonctionnement du ribosome à l’échelle moléculaire devrait favoriser le développement de nouvelles stratégies à visée thérapeutique, en particulier de nouveaux antibiotiques qui, pour une grande part, ciblent le ribosome bactérien.