Altération de séquences non codantes et anomalies du développement

Benko S, et al. Nat Genet 2009 ; 41 : 359-64

Le séquençage du génome de vertébrés a révélé l’existence de séquences d’ADNnon codant hautement conservées sous l’effet d’une pression de sélection évolutive (conserved non-coding sequences, CNC). Ces CNC sont le plus souvent considérées comme régulant l’expression génique ou l’organisation chromatinienne. Des travaux dirigés par Stanislas Lyonnet (unité Inserm 781, Université Paris-Descartes) ont porté sur une malformation congénitale crâniofaciale, la séquence de Pierre-Robin (réduction de taille de la mandibule et fente palatine). Le gène SOX9, situé sur le chromosome 17, est le principal candidat à l’origine du syndrome, car il joue un rôle majeur dans le développement embryonnaire. Pourtant, aucune mutation de ce gène n’a pu être identifiée dans les familles de patients testées. Les chercheurs ont alors exploré les séquences non codantes situées à grande distance de part et d’autre de SOX9, et identifié un locus en 17q24, dans un désert génique, souvent altéré (délétion ou mutation ponctuelle) chez les patients. Ces résultats plaident pour l’implication de cette séquence, pourtant très éloignée de SOX9, dans la régulation de l’expression du gène. Avec la perspective du développement de nouveaux concepts thérapeutiques qui, jouant sur la régulation de l’expression d’un gène, seront peut-être plus faciles à mettre en œuvre que le remplacement d’un gène directement altéré.