Mécanismes de la stéatose hépatique

Bricambert J, et al. J Clin Invest 2010 ; 120 : 4316-31

La physiopathologie de l’obésité et du diabète de type 2 est souvent associée à une augmentation de la voie de la lipogenèse dans le foie. Cette voie métabolique, qui permet la synthèse d’acides gras à partir du glucose, participe ainsi pour 30% au développement de la stéatose hépatique chez des patients obèses et insulino-résistants. Le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) est le principal médiateur des effets transcriptionnels du glucose pour l’induction de la lipogenèse dans le foie. Cependant les mécanismes à l’origine de l’augmentation de son activité chez ces patients demeurent à ce jour non élucidés.

Dans cette étude, l’équipe de Catherine Postic (Institut Cochin) a démontré que la sérine/thréonine kinase SIK2 (Salt Inducible Kinase 2), initialement identifiée comme jouant un rôle important dans la régulation de la production hépatique de glucose au cours du jeûne, contrôlait l’activité transcriptionnelle de ChREBP par acétylation en modulant par phosphorylation l’activité histone acétyltransférase (HAT) du coactivateur de transcription p300. L’inhibition de l’activité de SIK2 dans un état de résistance à l’action de l’insuline contribue à augmenter l’activité HAT de p300 ainsi que les niveaux d’acétylation de ChREBP. La résultante est une augmentation de la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse favorisant le développement d’une stéatose hépatique. Ces résultats suggèrent ainsi que la recherche d’activateurs pharmacologiques de SIK2 pourrait constituer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter le développement de la stéatose hépatique chez des patients obèses et insulino-résistants.