La médecine personnalisée du cancer à portée de mains

Dossier réalisé en collaboration avec l’Institut national du cancer

La médecine personnalisée est une des voies les plus prometteuses en cancérologie. Elle consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des spécificités génétiques et biologiques de sa tumeur mais également en tenant compte de l’environnement du patient, de son mode de vie, etc.

L’ensemble de ces facteurs influencent l’évolution de la maladie et l’efficacité du traitement. Par ailleurs, l’amélioration de la coordination des soins entre ville et hôpital, l’encadrement du patient à la sortie de l’hôpital au cas par cas, permettent d’améliorer la reprise d’un emploi et une vie sociale normale après les soins.

La médecine personnalisée est déjà une réalité dans certains cas et les progrès amorcés en génétique, en protéomique, en imagerie médicale, en thérapeutique et sur les aspects sociaux vont accélérer ce mode de prise en charge dans les années à venir. A terme, elle pourrait concerner tous les patients.

Les thérapies ciblées : personnalisées pour chaque malade

Le but de la médecine personnalisée est d’améliorer la performance des soins, d’éviter des traitements inutiles et d’améliorer la qualité de vie des patients. Les techniques actuelles permettent de déterminer de façon de plus en plus précise les caractéristiques de chaque tumeur afin de préciser le diagnostic, d’identifier les anomalies en cause et de les traiter, lorsque cela est possible, avec une thérapie ciblée. Elles permettent également d’obtenir des marqueurs d’efficacité des traitements et de connaître l’évolution probable de la maladie, comme l’apparition de métastases, pour adapter le suivi.

 

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C'est quoi la chimiothérapie ?

Il s’agit donc de faire du "sur mesure" pour chaque patient, pour une plus grande efficacité de la prise en charge et une meilleure qualité de vie.

Les thérapies ciblées présentent par exemple moins d’effets indésirables que certaines chimiothérapies actuelles qui détruisent toutes les cellules en division, cancéreuses ou non.

 

Les nouveaux outils

La génétique et les techniques à haut débit

Le séquençage à haut débit permet de séquencer l’intégralité du génome des cellules cancéreuses afin d’y trouver des mutations responsables de la tumeur. Cela permet de dresser une carte d’identité de la tumeur et d’analyser les mécanismes moléculaires en cause. L’objectif à terme est de permettre aux médecins de disposer du profil génomique de chaque tumeur, de manière suffisamment fine et rapide pour l’intégrer à leur décision thérapeutique ou pour proposer à des patients des essais cliniques en vue de développer un traitement ciblé.

Equipe génétique, séquençage ADN. Laboratoire de l'unité de recherche de l'institut du thorax UMR 915, Nantes

Ainsi, l’Institut pour la recherche sur le cancer de Lille (IRCL) dispose d’une plateforme génomique et tient à jour un registre sur les avancées relatives à la caractérisation génomique des tumeurs ou celles relatives aux cellules résistantes aux traitements (comme, en 2010, les cellules CD34+ résistantes au traitement par imatinib chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique).

Autre exemple, des chercheurs de l’Institut Curie ont identifié en 2009 deux profils génétiques distincts prédictifs des risques d’évolution tumorale du neuroblastome chez l’enfant. Les tumeurs présentant un gain ou une perte de chromosomes entiers sont le plus souvent localisées et de bon pronostic et en cas de rechute, celle-ci est locale. En revanche, celles qui présentent une perte ou un gain de certaines régions des chromosomes sont beaucoup plus agressives. L’intégration de ces nouvelles données génétiques au diagnostic conduit à une réduction des chimiothérapies chez les enfants ayant une tumeur facilement contrôlable et, dans le cas contraire, à une intensification des traitements (1).

Cinquante cancers passés à la loupe
Depuis 2009, la France participe au programme ICGC (International Cancer Genome Consortium) qui vise à séquencer le génome des tumeurs de plusieurs milliers de patients afin de comprendre, pour cinquante cancers différents, le rôle des altérations génétiques dans leur développement.
Ce programme, lancé en 2008, regroupe 14 pays afin d’établir une description complète des altérations génomiques, transcriptomiques et épigénomiques d’une cinquantaine de types et/ou sous-types de qui revêtent une importance clinique et sociétal dans le monde.
La participation française, coordonnée par l’institut national du cancer (INCa) et l’Inserm, porte sur au moins cinq types de tumeur, les projets sont en cours pour 4 d’entre eux : les cancers du sein (sous-type HER2+), les cancers de la prostate de haut grade, le sarcome d’Ewing et le cancer du foie (formes liées à l’alcool). Tout récemment, une équipe de l’Inserm a montré pour la première fois que quatre gènes, n’ayant jamais été décrits dans les tumeurs hépatiques jusque là, étaient fréquemment altérés dans les tumeurs du foie et contribuaient à la naissance de la tumeur (2).
Au total dans le monde, près de 25 000 génomes de cancers seront séquencés et analysés et les résultats ajoutés à une base de données accessible aux chercheurs du monde entier. Le catalogue des altérations génomiques spécifiques de chaque type de cancer permettra le développement de recherches sur les mécanismes de la cancérogénèse conduisant à de nouvelles stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement.

Les biomarqueurs

Les biomarqueurs sont des molécules ou des protéines surexprimées ou anormalement absentes dans certains types de tumeurs. Ces marqueurs peuvent être prédictifs d’une réponse positive à une thérapie ciblée ou encore de l’évolution d’une tumeur et/ou de sa sévérité. Ils permettent :

  • d’établir un diagnostic précis,
  • de choisir un traitement ciblé quand il est disponible,
  • de suivre l’efficacité d’un traitement ou au contraire la résistance à une chimiothérapie,
  • d’établir un pronostic sur l’évolution d’une tumeur,
  • d’évaluer le risque d’apparition de métastases.

Image obtenue par microscopie à fluorescence au Centre Léon Bérard de Lyon : détection des anomalies chromosomiques tumorales permettant d'appliquer un traitement adapté aux patientes atteintes d'un cancer du sein. Technique d'hybridation fluorescente in situ (FISH) permettant la détection des anomalies du nombre de copies du gène HER2. La présence d'une amplification du gène HER2 dans les tumeurs des patientes atteintes de cancers du sein permet de les traiter avec efficacité à l'Herceptin®. Les signaux jaunes représentent le gène HER2, les noyaux des cellules tumorales sont contre-colorés en rouge. Ici, on note une absence d'amplification du gène Her2.

Détection des anomalies chromosomiques tumorales permettant d'appliquer un traitement adapté aux patientes atteintes d'un cancer du sein. Technique d'hybridation fluorescente in situ (FISH) permettant la détection des anomalies du nombre de copies du gène HER2.

Plusieurs sont déjà connus, comme les récepteurs hormonaux ou encore le récepteur HER2 dans le cancer du sein permettant de prédire respectivement la réponse à un traitement hormonal et à la thérapie ciblée Herceptin®. Mais les chercheurs multiplient les efforts pour en caractériser de nouveaux.

Des travaux de l’Institut de cancérologie Gustave Roussy (Villejuif) ont montré par exemple qu’une protéine, ERCC1, apparaissait comme un marqueur prédictif de la résistance au cisplatine dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Les chercheurs essayent ainsi de trouver des profils biologiques prédictifs des réponses aux chimiothérapies pour différents types de cancers, sein, prostate, colon, etc (3).

Par ailleurs, les cellules tumorales circulantes et l’ADN tumoral circulant font l’objet de multiples recherches visant à établir leur utilité pour identifier les patients à haut risque de récidive ou pour prédire la réponse à un traitement par chimiothérapie. Une étude débutée en février 2012 à l’Institut Curie, incluant 1000 femmes atteintes d’un cancer du sein métastasique au niveau national, est destinée à valider la pertinence clinique des cellules tumorales circulantes (1). Dans le même esprit, les chercheurs du Centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc (Dijon) ont mis au point un protocole permettant de savoir si les cellules tumorales circulantes retrouvées chez des patients atteints de cancers du sein, du poumon ou du côlon sont porteuses des caractéristiques biologiques permettant l’administration d’une thérapie ciblée.

L’imagerie médicale améliore le diagnostic et le suivi

Institut Fédératif des Neurosciences de Lyon IFR19, plate-forme de neuroimagerie du site de l'hôpital Neuro-Cardiologique, CERMEP (Centre d'Exploration et de Recherche Médicales par Émission de Positons). Examen d'un patient à l'aide d'une caméra TEP (Tomographie par Emission de Positons).

Le scanner et l’IRM sont de plus en plus performants et améliorent le diagnostic et le suivi de l’évolution des tumeurs. En outre, la TEP (tomographie par émission de positons) utilise des traceurs spécifiques qui permettent d’évaluer la dynamique d’une tumeur, son évolution, la dispersion des cellules cancéreuses dans l’organisme, etc.

Certains d’entre eux jouent un rôle pour prédire la réponse à un traitement hormonal en cas de cancer du sein ou de la prostate. Le 16α-[18F]-fluoroestradiol-17β (FES) par exemple est un analogue des œstrogènes. Il se fixe sur les récepteurs à œstrogènes et permet de visualiser la tumeur de la patiente et la disponibilité biologique des récepteurs in vivo afin de prédire la réponse à l’hormonothérapie.

 

La révolution des thérapies ciblées

Ces traitements sont différents des chimiothérapies classiques qui s’attaquent aux cellules en division, cancéreuses ou non, et provoquent ainsi des effets indésirables parfois importants. Les thérapies ciblées sont des molécules qui ciblent spécifiquement une protéine ou un mécanisme en cause dans la tumeur, comme un récepteur ou un facteur de croissance. Elles sont donc sans effet sur les cellules saines, et leurs effets secondaires sont moindres.

L’exemple le plus souvent retenu est celui de l’imatinib, utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique et dont les cellules tumorales sont porteuses d’une altération génétique particulière (translocation BCR-ABL). Ce traitement a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique : 88 % des patients sont désormais en vie 6 ans après le diagnostic contre 20 % avant l’arrivée de cette molécule. Dans le traitement adjuvant du cancer du sein surexprimant la protéine HER2, la prescription du trastuzumab, une autre molécule ciblée, réduit de 50 % le risque de récidive (4).

L’accès aux thérapies ciblées est une réalité

En 2011, 55 000 patients ont bénéficié d’un examen des caractéristiques moléculaires de leur tumeur afin qu’ils puissent bénéficier de thérapies ciblées. Cet examen a été effectué dans l’une des 28 plateformes de génétique disponibles en France. Mises en place en 2006 avec le soutien de l’institut national du cancer (INCa) et la direction générale de l’offre de soins (DGOS), ces plateformes peuvent appartenir à des établissements de soins différents et réalisent des tests génétiques et moléculaires pour l’ensemble des patients d’une région.

Leur capacité a presque triplé entre 2008 et 2011, passant de 19 139 patients bénéficiaires en 2008 à 55 043 en 2011. Ces plateformes peuvent assurer une montée en charge importante et rapide dès qu’une nouvelle thérapie ciblée arrive sur le marché. Par exemple, en 2011, plus de 20 000 patients atteints d’un cancer du poumon ont bénéficié de la recherche des mutations de l’EGFR contre seulement 2 667 en 2009. Parmi eux, 10% des patients présentent une mutation qui les rend éligibles à un traitement par gefitinib en monothérapie (5).

A ce jour, dix-sept thérapies ciblées peuvent être prescrites en France pour différents types de cancers tel que celui du sein, de l’estomac, du côlon, du poumon, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies aiguës lymphoblastiques ou encore les tumeurs stromales gastro-intestinales. Les chercheurs estiment que 20 à 30 % des tumeurs solides présentent une anomalie qui permettra d’envisager un traitement avec une thérapie ciblée (4).

L’individualisation des traitements passe par les essais cliniques

L’amélioration des traitements du cancer passe par les essais cliniques. Ils sont indispensables pour évaluer l’efficacité et la sécurité des nouvelles molécules, des nouveaux protocoles thérapeutiques ou modes d’administration. Avant qu’un patient ne dispose de son traitement ciblé, il sera peut être sollicité pour l’évaluation de celui-ci, compte tenu de son profil génétique et biologique.

Augmenter la participation des malades aux essais cliniques est un objectif phare du Plan cancer 2009-2013. En 2011, plus de 35 000 patients ont été inclus dans des essais en cancérologie, ce qui correspond à environ 8 % des patients soignés pour un cancer (4). Depuis avril 2007, l’INCa a mis en place sur son site un registre des essais cliniques en cancérologie qui fournit une information complète sur chaque essai. Il en recense plus de 1 400.

L’étude SAFIR 01
Conduite dans 18 centres de lutte contre le cancer, l’étude SAFIR 01 est la première étude prospective multicentrique de médecine personnalisée où le choix thérapeutique est déterminé en fonction du profil génomique de la tumeur ou de ses métastases. Les résultats préliminaires de cet essai, présentés le 1er octobre 2012 lors du congrès de l’ESMO (European Society for Medical Oncology), montrent que les profils génomiques peuvent être réalisés en pratique quotidienne, permettant d’identifier des anomalies pour lesquelles il existe une thérapie ciblée.

L’individualisation des traitements et de la prise en charge

La meilleure connaissance des caractéristiques des tumeurs et de leur évolution permet de mieux affiner les choix, les doses et les durées de traitement afin d’optimiser la réponse thérapeutique. Mais l’individualisation de la prise en charge repose également sur les aspects environnementaux et sociétaux.

La caractérisation des facteurs de risque

L’amélioration des connaissances sur les facteurs de risque de cancer s’accompagne de recommandations de plus en plus personnalisées pour chaque patient. L’objectif est de prévenir le risque d’apparition de la maladie ou de rechute, par exemple l’exposition à des substances cancérigènes dans un cadre professionnel, l’excès de consommation de certains aliments, la sédentarité, etc.

L’individualisation des parcours de soins des patients

L’INCa et la direction générale de l’offre de soins soutiennent notamment des projets d’individualisation des parcours de soins des patients atteints de cancer en France dans 35 sites (centres hospitaliers, centres de lutte contre le cancer ou encore cliniques privées), répartis dans 16 régions.

Une première phase menée en 2010-2011 a montré la satisfaction des patients face à la mise en place d’infirmiers coordonnateurs hospitaliers en lien avec le médecin traitant, mais également d’un suivi social pendant la prise en charge, notamment pour anticiper les problématiques de surveillance et de l’après-cancer (6). Une nouvelle phase, menée en 2013, permettra de mieux cibler le parcours de soins sur les patients complexes tant au niveau médical que sur le plan psycho-social, de renforcer la coordination entre acteurs de ville et hospitaliers et de réaliser une évaluation coût-efficacité afin d’apporter des éléments objectifs de décision sur la généralisation du dispositif.

A chacun son heure et son médicament
La chronothérapie consiste à traiter les patients à certaines heures de la journée pour améliorer l’efficacité du médicament tout en réduisant sa toxicité. Les cellules suivent, comme l’organisme dans son ensemble, un rythme circadien qui modifie leur activité. En fonction de ce rythme, une cellule peut changer son métabolisme, se diviser ou mieux tolérer certaines molécules à certaines heures qu’à d’autres. Des études ont permis d’identifier, pour une dizaine de molécules, des schémas horaires optimaux d’administration. Ce concept est utilisé entre autre à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif) où le Dr Francis Lévi, cancérologue et responsable de l’unité « Rythmes biologiques et cancers » à l’Inserm, l’a expérimenté sur ses patients.

Références

(1) La médecine personnalisée espoir de la lutte contre le cancer. Note de presse, Institut Curie, mars 2012
(2) Cécile Guichard et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copy number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics. 44(6):694-8. 6 mai 2012
(3) Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse. Travaux de UMR 981, l’Institut Gustave Roussy.
(4) Les grands enjeux de la recherche en cancérologie. Recherche sur les cancers, tout s’accélère. ARC - Inserm - INCa, janvier 2012
(5) Nowak F, Soria JC, Calvo F. Tumour molecular profiling for deciding therapy - the French initiative. Nat Rev Clin Oncol. 9(8):479-86. 10 juillet 2012
(6) Synthèse nationale des bilans à un an des 35 sites pilotes. Résultats des expérimentations du parcours personnalisé des patients. INCa, octobre 2012.

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