PCNA : un acteur inattendu mais essentiel dans la survie du neutrophile

Witko-Sarsat V, et al. J Exp Med 2010 ; (12):2631-45

Ce marquage par immunofluorescence utilisant un anticorps anti-PCNA (rouge) montre que PCNA est exclusivement cytoplasmique dans les neutrophiles (panel du haut). Le noyau est visualisé en bleu après marquage avec du Hoechst. PCNA est nucléaire dans des cellules qui prolifèrent, comme les cellules précurseurs CD34 isolées de la moelle (panel du bas), dont le noyau apparaît alors en violet.

© M. Pederzoli-Ribeil

Les neutrophiles expriment PCNA exclusivement dans leur cytoplasme

Les neutrophiles sont des cellules clés de l’immunité innée. Mais s’ils s’accumulent au site inflammatoire, ils peuvent être à l’origine de dommages tissulaires.

L’apoptose du neutrophile permet sa phagocytose par les macrophages, déclenchant une réponse anti-inflammatoire. Elle est une étape essentielle à la résolution de l’inflammation.

Le neutrophile est une cellule en fin de différenciation, dépourvu de capacité proliférative. Sa durée de vie courte, quelques heures dans la circulation, peut être allongée au site inflammatoire selon des mécanismes très mal connus.

Le PCNA est une protéine trimérique abondante dans le noyau des cellules proliférantes. Dans le neutrophile mature, qui ne prolifère pas, PCNA est uniquement cytoplasmique comme le montre la photo de neutrophile dont les noyaux caractéristiques polylobés apparaissent en bleu et PCNA, marqué avec un anticorps fluorescent, en rouge. Lorsque le neutrophile survit, PCNA cytoplasmique s’associe avec des protéases impliquées dans l’apoptose (procaspases) et bloque leur activation. Lorsque le neutrophile reçoit des signaux de mort, de façon physiologique ou en présence d’un peptide provenant de la protéine P21/waf1 qui se lie spécifiquement à PCNA (peptide en jaune sur la modélisation tridimensionnelle), le PCNA est dégradé et le neutrophile entre en apoptose. Ce schéma montre que la survie du neutrophile est sous la dépendance de PCNA, protéine dont on ne connaissait jusqu’alors que ses activités nucléaires.

© V. Witko-Sarsat

Schéma du nouveau rôle de PCNA dans le neutrophile

De façon surprenante, l’équipe de Véronique Witko-Sarsat (unité Inserm 1016) a découvert que la protéine PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), facteur nucléaire indispensable à la réplication de l’ADN dans les cellules proliférantes, a une localisation exclusivement cytoplasmique dans le neutrophile et régule sa survie.

Par analogie à son homologue nucléaire, PCNA cytoplasmique apparaît comme une protéine "assembleuse" qui s’associe à différents partenaires, comme les procaspases, pour inhiber l’apoptose.

Favoriser l’apoptose du neutrophile en ciblant PCNA pourrait dès lors constituer une nouvelle piste thérapeutique anti-inflammatoire.

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