Des lysosomes de sécrétion stockent l’oxydase NOX2 dans les cellules dendritiques

Jancic C., et al. Nat Cell Biol 2007, 9: 367-78

Les cellules dendritiques phagocytent les pathogènes microbiens ou les cellules infectées dans les tissus périphériques. Elles migrent ensuite vers les organes lymphoïdes secondaires, où elles activent les lymphocytes T et B, initiant ainsi les réponses immunitaires adaptatives. La spécificité moléculaire de ces réponses immunitaires est déterminée par des modifications protéolytiques subies parles protéines microbiennes, modifications qui ont lieu dans les phagosomes des cellules dendritiques. L’étude du micro-environnement phagosomal est donc indispensable à la compréhension des mécanismes qui définissent la spécificité des réponses immunitaires adaptatives.
L’équipe de Sebastian Amigorena, de l’unité Inserm 653 (Paris), a récemment montré que les conditions phagosomales de pH et de potentiel d’oxydo-réduction sont très différentes dans les cellules dendritiques, par rapport à celles d’autres types cellulaires comme les macrophages ou les neutrophiles. En effet, les cellules dendritiques ont des phagosomes très alkalins (pH > 7 pendant les trois premières heures de phagocytose), et présentent une forte production de formes activées de l’oxygène. Ces deux caractéristiques nécessitent l’expression de la NADPH oxydase NOX2, et son assemblage dan les membranes phagosomales. L’équipe a, depuis, analysé les mécanismes du transport intracellulaire permettant l’arrivée de NOX2 dans les phagosomes de cellules dendritiques. NOX2 se trouve en fait dans une population de vésicules membranaires de type « lysosome de sécrétion », porteuses des marqueurs de lysosomes (tel LAMP2, lysosomal-associated membrane protein 2) et des marqueurs de vésicules de sécrétion (comme la GTPase Rab27a). Lors de la phagocytose, ces vésicules fusionnent avec les phagosomes, ce qui permet l’assemblage de NOX2 et la production de formes réactives de l’oxygène dans ces phagosomes. La fusion de ces « lysosomes de sécrétion » avec les phagosomes est sous le contrôle de Rab27a. En son absence, NOX2 n’est pas recrutée sur les phagosomes, ce qui provoque une diminution de la production de formes réactives d’oxygène et du pH phagosomal, et l’inhibition subséquente de la présentation des antigènes phagocytés aux lymphocytes T CD8+.
Ces résultats montrent, pour la première fois, l’existence d’une population de « lysosomes de sécrétion », qui stockent NOX2 dans les cellules dendritiques. Lors de la phagocytose, la fusion de ces vésicules avec les phagosomes permet la production de formes réactives d’oxygène dans les phagosomes .La dismutation des ions superoxides en peroxides consomme des protons, causant ainsi une forte inhibition de l’acidification des phagosomes. Ce pH alkalin est nécessaire à la présentation efficace des antigènes phagocytés aux lymphocytes T CD8+.