Un antidépresseur pour soigner l’hypertension artérielle pulmonaire…

Guignabert C., et al. Circ Res 2006, 98 : 1323-30 ; Eddahibi S., et al. Circulation 2006, 113: 1857-64

L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie fatale dans ses formes graves. Elle peut être primitive (et parfois génétique), ou secondaire à une infection (par le VIH, par exemple) ou à la prise de médicaments (notamment de coupe-faim). L’élévation des résistances artérielles pulmonaires qui la caractérise est liée à une hypertrophie de la paroi artérielle qui entraîne une réduction du lit vasculaire pulmonaire. Ces altérations impliquent notamment une prolifération excessive des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires. Or,ce phénomène a récemment été associé à une surexpression du transporteur de la sérotonine chez des sujets malades.
L’équipe de Saadia Eddahibi (unité Inserm 651, Créteil) a confirmé cette hypothèse en montrant que des souris transgéniques surexprimant le transporteur de la sérotonine développent une hypertension artérielle pulmonaire spontanée à 8 semaines de vie. Certes, ce modèle ne permet pas de savoir si l’augmentation de l’expression du transporteur est primitive ou secondaire au cours de la maladie humaine, mais il devrait être utile pour étudier les facteurs génétiques ou environnementaux qui influencent la maladie. Parallèlement, une étude réalisée in vitro a permis de confirmer le rôle clé joué par la sérotonine dans la physiopathologie de l’affection : des milieux de culture conditionnés par des cellules endothéliales provenant de sujets malades induisent la prolifération de cellules musculaires lisses, qu’elles soient normales ou, plus encore, pathologiques. Cet effet sur la croissance cellulaire semble en majeure partie dû à la sérotonine, puisqu’il est réduit de 60 % par un inhibiteur spécifique de sa synthèse.
S’opposer à l’action des facteurs de croissance synthétisés par la cellule endothéliale, et notamment ici à celle de la sérotonine par l’utilisation d’inhibiteurs employés jusqu’ici comme antidépresseurs, constitue une stratégie tout à fait pertinente pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, aujourd’hui incurable, au sens strict du terme, en dehors de la transplantation : de fait, aucune des molécules disponibles (antagonistes du récepteur de l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 et prostacycline ou ses dérivés) ne permet actuellement d’obtenir une amélioration satisfaisante des symptômes de la maladie.