Production locale de glucocorticoïdes : les entérocytes gèrent leur "stress" immunitaire

Coste A., et al. Proc Natl Acad Sci 2007, 104: 13098-103

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont des désordres inflammatoires du tractus gastro-intestinal qui touchent de plus en plus de personnes dans les pays industrialisés. L’étiologie précise de ces maladies est encore mal connue, mais des données récentes suggèrent que des prédispositions génétiques, des défauts de la barrière intestinale, ainsi que certains antigènes bactériens pourraient conduire à un déséquilibre de l’activation du système immunitaire de la muqueuse intestinale, et finalement engendrer une inflammation chronique. Bien que le rôle des lymphocytes T dans la survenue des MICI soit prouvé, des études récentes ont montré que la réponse immunitaire innée, déclenchée par les cellules immunitaires et épithéliales de l’intestin, pourrait aussi jouer un rôle important dans l’initiation de la cascade inflammatoire.

Le groupe de Kristina Schoonjans, de l’unité Inserm 596 (Illkirch), vient de mettre en lumière un nouveau mécanisme par lequel les cellules de l’épithélium intestinal pourraient contrôler les fonctions immunitaires de l’intestin.
De précédentes investigations, portant sur l’étude du rôle du récepteur nucléaire LRH-1 (liver receptor homolog 1) au sein du tractus gastro-intestinal, avaient permis de mettre en évidence une expression de LRH-1 restreinte aux cryptes, site du renouvellement des cellules intestinales. En collaboration avec des chercheurs de l’Université de Bern (Suisse), l’équipe de K.Schoonjans a récemment découvert que LRH-1, en plus de son rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, est aussi un régulateur clef de la production locale de glucocorticoïdes au niveau de l’intestin, via l’induction des enzymes de la stéroïdogenèse. La production locale de glucocorticoïdes par l’intestin est induite après activation des lymphocytes T dans une région strictement restreinte au site d’expression de LRH-1. Ce mécanisme, inédit, assure une modulation locale de la réponse immunitaire au niveau des cryptes. Dans cette étude, les auteurs mettent en évidence que ce mécanisme existe chez l’homme, et apportent ainsi de nouveaux éléments pour comprendre la physiopathologie des MICI.
Deux modèles expérimentaux d’inflammation intestinale ont permis au groupe de K. Schoonjans d’établir que la réduction ou l’absence de LRH-1 dans l’épithélium intestinal prédispose les souris aux MICI, en raison d’un déficit de la production locale de glucocorticoïdes. De manière intéressante, chez les patients atteints de MICI, l’inflammation colique apparaît inversement corrélée au niveau d’expression de Lrh-1 et des gènes de la stéroïdogenèse Cyp11a1 et Cyp11b1, tous deux impliqués dans la production de glucocorticoïdes. Cette découverte met en évidence un rôle protecteur de LRH-1 vis-à-vis des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et démontre que la production extrasurrénalienne de glucocorticoïdes par l’épithélium intestinal contribue à la protection immunitaire de la muqueuse.