Récepteurs à dépendance, une nouvelle cible de la lutte contre le cancer

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Patrick Mehlen et ses collaborateurs du Centre de lutte contre le cancer Léon-Bérard travaillent depuis une dizaine d’années sur une nouvelle classe de récepteurs cellulaires impliquée dans le développement d’une tumeur. Leur biotech développe déjà plusieurs essais en phase préclinique.

Les cellules de notre organisme échangent en permanence des informations avec leur environnement externe. Le schéma classique de cette communication fait intervenir une protéine sur la membrane cellulaire, appelée récepteur, et une molécule du milieu extracellulaire appelé un ligand, car elle se lie spécifiquement au récepteur.

Le signal de l’immortalité

"Voici une dizaine d’années, raconte Patrick Mehlen, directeur de recherche au Centre de lutte contre le cancer Léon-Bérard (Lyon) et directeur du laboratoire UMR CNRS 5238, nous avons commencé à travailler sur une hypothèse paraissant alors un peu folle : à savoir que certains récepteurs sont actifs dans le cas inverse, lorsqu’ils ne rencontrent aucun ligand."

Et c’est le cas : baptisés "récepteurs à dépendance", ces protéines jouent notamment un rôle de premier plan dans le processus d’apoptose, la mort cellulaire programmée. Lorsqu’une cellule ne rencontre plus certains signaux, elle déclenche un suicide. "C’est en fait une bonne nouvelle, car les cellules surnuméraires ou malades sont ainsi éliminées. Un cancer est une cellule qui refuse de mourir et devient immortelle. Notre recherche nous a donc amenés rapidement sur ce terrain de l’oncogenèse." Des centaines de cellules de notre organisme deviennent cancéreuses chaque jour, mais elles disparaissent spontanément. Sur des cultures cellulaires in vitro, puis des modèles de souris génétiquement modifiées, le laboratoire de Patrick Mehlen a montré que le mécanisme des récepteurs à dépendance sert notamment à bloquer la naissance et l’expansion tumorales.

Quinze récepteurs déjà identifiés

Une quinzaine de ces récepteurs ont aujourd’hui été identifiés. La cellule cancéreuse parvient à les leurrer en produisant elle-même des ligands normalement présents dans son milieu externe, empêchant ainsi le signal d’apoptose. Patrick Mehlen et ses collaborateurs ont donc développé une stratégie thérapeutique anticancéreuse visant à bloquer cette reconnaissance du ligand par le récepteur à dépendance. "Pour ce faire, nous avons créé une biotech, Netris-Pharma. Compte tenu du coût de plus en plus important de développement d’un médicament, les grands industriels sont assez frileux, ils ont tendance à tous travailler sur les mêmes voies de recherche. Notre hypothèse de travail était iconoclaste : c’est donc à nous de faire la preuve de concept et les études de toxicité, en phase préclinique."

Des résultats prometteurs

Les premiers résultats sont là : des cancers du poumon et des cancers du sein métastatiques répondent dans 50 % et 60 % des cas aux candidats-médicaments développés par la jeune pousse. "Ce parcours illustre la démarche de transfert à l’œuvre dans la lutte contre le cancer, conclut Patrick Mehlen. Nous sommes partis d’une recherche très fondamentale en biologie cellulaire, sans aucune idée préconçue sur la suite, pour aboutir en une petite dizaine d’années à la conception de molécules thérapeutiques." Fluidifier les différentes étapes de cette recherche translationnelle et mobiliser les capitaux vers des projets les plus innovants sera, dans les années à venir, une condition nécessaire pour obtenir des avancées décisives dans la lutte contre le cancer.

Pour aller plus loin

Centre Léon-Bérard, Lyon