Ecouter le texte

Une nouvelle porphyrie humaine

Puy H, et al. The Lancet 2010 ; 375 : 924-37

Régulation hépatique (en vert) : rétrocontrôle inhibiteur de l’hème libre intracellulaire sur l’ALAS1. HO : hème oxygénase. Régulation érythroïde (en orangé) : le taux de fer intra-érythroblastique régule de façon opposée, au niveau post-transcriptionnel, l’activité ALAS2 et l’expression du récepteur à la transferrine. Quand le fer intracellulaire est bas, la traduction de l’ARNm ALAS2 est bloquée et celle de l’ARNm du rTf est augmentée. Le fer est également un des deux substrats de la ferrochélatase, qui incorpore le fer ferreux au sein de la protoporphyrine IX pour former l’hème. L’emballement de l’activité ALAS2 dans la XLDPP conduit à l’accumulation de protoporphyrine IX qui n’est plus synthétisée proportionnellement au fer présent dans l’érythroblaste. Tf : transferrine ; rTf : récepteur de la transferrine.

Régulation de la biosynthèse de l'hème dans le foie et la moelle osseuse

Les porphyries sont un ensemble de pathologies métaboliques dues à la production et l’accumulation anormale de précurseurs de la voie de biosynthèse de l’hème suite au déficit partiel d’une des enzymes de cette voie. Le journal Lancet a publié un séminaire "Porphyrias" confié à Jean-Charles Deybach et son équipe du Centre français des porphyries (CFP, unité Inserm 773, AP-HP, CHU Louis-Mourier). Deux régulations distinctes ont été décrites dans les porphyries : l’une, hépatique, pour laquelle l’hème exerce un rétrocontrôle inhibiteur, l’autre, érythroïde, pour laquelle le fer joue un rôle central. Des mutations ont été identifiées pour tous les gènes de cette dernière, exception faite de l’ALAS1 et l’ALAS2, codant respectivement pour les isoenzymes ubiquitaires et érythroïdes de la première étape régulatrice de cette voie. Dix patients atteints d’une nouvelle forme de protoporphyrie érythropoïétique (EPP), présentant une anémie microcytaire et une accumulation massive de protoporphyrine érythrocytaire, ont été identifiés par le réseau européen (European Porphyria Network, EPNET : www.porphyria-europe.org). Une approche génétique couplée à des études fonctionnelles biochimiques, enzymologiques et cellulaires a mis en évidence une nouvelle porphyrie liée au chromosome X : la protoporphyrie érythropoïétique dominante liée à l’X (XLDPP, MIM 300752) caractérisée par la présence de délétions affectant le dernier exon du gène ALAS2. La perte de la partie Cter de la protéine conduit à un gain de fonction majeur de l’enzyme. Cela aboutit à un emballement de la voie de biosynthèse de l’hème dans l’érythroblaste, avec perte du contrôle intracellulaire par le fer biodisponible et épuisement des réserves enfer érythroïde. Les effets bénéfiques d’un traitement martial sont en cours d’évaluation. L’implication du gène ALAS2 comme gène modificateur dans les dysérythropoïèses et l’impact d’une hyper-synthèse d’hème sur la production des chaînes de globine sont encore à élucider.

^ Haut de page