Efficacité de la thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X

Hacein-Bey-Abina S, et al. New Eng J Med (2010) ; 363 : 355-64

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X) est une maladie héréditaire caractérisée par une absence de lymphocytes T et NK. Il résulte de mutations du gène codant la sous-unité γ-c de récepteurs de cytokine. En l’absence de traitement, cette maladie provoque le décès dans la première année de vie du fait d’infections graves récurrentes. Le traitement de "référence" consiste en l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cependant, le manque de donneurs HLA géno-identiques, associé au risque de complications graves, limite la survie des patients traités et donc l’efficacité de ce traitement. Cette maladie a fait l’objet d’un essai clinique de thérapie génique au sein duquel dix patients ont été inclus entre 1999 et 2002. Le protocole consistait en la transduction ex vivo decellules CD34+ de moelle osseuse autologue, à l’aide d’un vecteur rétroviral MLV dans lequel le cDNA de γ-c est sous le contrôle transcriptionnel du LTR viral. Les équipes d’Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Abina (unité Inserm 768, département de biothérapies, université Paris-Descartes) ont pu démontrer chez 8 patients sur 9 une correction du déficit des lymphocytes T quantitatif et qualitatif. Cependant, quatre d’entre eux ont développé une leucémie liée à l’insertion du rétrovirus dans des sites inappropriés. Les chercheurs viennent de montrer que la reconstitution immune était stable chez 7 patients, avec un recul de plus de 10 ans pour les 2 premiers (médiane 9 ans). Une thymopoïèse persistante a été mise en évidence, notamment chez les 3 patients traités par chimiothérapie pour leur leucémie. Une restauration partielle de la réponse humorale a également été observée chez 4 des 7 patients suivis. Ainsi, la correction du déficit immunitaire permet à ces patients de mener une vie normale sans traitement.