Une bithérapie prometteuse pour combattre le cancer de la prostate

Annicotte JS, et al. Mol Cell Biol 2006 ; 26 : 7561-74

S’attaquer au cancer de la prostate, c’est lutter contre le cancer masculin le plus fréquent et l’une des trois premières causes de mortalité par cancer chez l’homme. Aujourd’hui, la thérapie par inactivation du récepteur des androgènes constitue l’alternative à l’ablation de la prostate en cas de cancer hormonodépendant, situation la plus courante. Toutefois, de nombreux patients rechutent au décours du traitement et développent un cancer non hormonodépendant, rapidement progressif, à haut potentiel métastatique et, pour l’heure, incurable. Il devenait impératif de se tourner vers la recherche d’autres molécules impliquées dans la prolifération, l’apoptose et la différenciation cellulaires.
Un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires d’hormones, PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), retient aujourd’hui toute l’attention. De fait, ce récepteur est surexprimé dans plusieurs types de tumeurs, dont celle de la prostate, et ses agonistes entraînent une inhibition de la prolifération et une augmentation de l’apoptose de cellules cancéreuses originaires du sein, de la prostate ou du poumon, notamment ; bien que leur mécanisme d’action soit encore mal connu (on connaît cependant leur interaction avec certaines cyclines, régulatrices du cycle cellulaire), ces ligands de PPARγ semblent bien représenter une classe d’agents très prometteurs pour le traitement du cancer de la prostate.
Pourtant, le passage de la culture cellulaire à l’homme s’est accompagné d’une certaine désillusion : aucune des études menées n’a pu démontrer que le traitement par un agoniste de PPARγ permettait d’améliorer le pronostic des patients cancéreux. Et pour cause : PPARγ n’est activable par ses agonistes que si l’état de répression transcriptionnelle de la cellule est levé, par une inhibition de l’activité histone désacétylase. Lluis Fajas et ses collaborateurs (Équipe Avenir, unité Inserm 540, Montpellier) ont ainsi montré qu’un traitement combiné "agoniste de PPARγ (pioglitazone) + inhibiteur d’histone désacétylase (acide valproïque)" était plus efficace que chacun des agents isolés pour inhiber la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cancer de la prostate. Ce traitement combiné permet également de diminuer le potentiel invasif et métastatique de cellules tumorales par le biais d’une activation, par PPARγ, du gène de l’E-cadhérine, une protéine notamment impliquée dans le maintien des jonctions adhérentes intercellulaires.
Ces résultats ouvrent des perspectives encourageantes pour le traitement du cancer de la prostate, qui atteint chaque année près de 40 000 nouveaux sujets en France.