UNC5B, un récepteur du facteur de guidage axonal répulsif nétrine-1, inhibe la néovascularisation

Bruno Larrivée, et al. Genes Dev 2007, 21 : 2433-47

Les systèmes nerveux et vasculaires présentent de nombreuses similarités anatomiques. De récents travaux ont notamment démontré que la mise en place des nerfs et des vaisseaux sanguins au cours du développement est dirigée par des signaux moléculaires communs. UNC5B (unc-5 homolog B), un des récepteurs de la nétrine-1, facteur de guidage axonal, s’exprime principalement dans le système artériel, et non dans le système nerveux. Il se trouve notamment sur les cellules situées à l'extrémité des capillaires (tip cells), des cellules qui, dotées de filopodes similaires au cône de croissance axonal, explorent l’environnement. En présence de facteurs attractifs, ces filopodes croissent et entraînent le reste de la cellule, tandis qu’ils se rétractent sous l’effet de facteurs répulsifs. En induisant la rétraction des tip cells lorsqu’il est activé par son ligand, le récepteur UNC5B joue donc un rôle important dans la mise en place d’un réseau vasculaire fonctionnel au cours du développement embryonnaire.

L’équipe d’Anne Eichmann, de l’unité Inserm 833 (Paris), a démontré que l’expression d’UNC5B, diminuée dans la vasculature adulte quiescente, est ré-induite en cas d’angiogenèse. UNC5B est fortement exprimé dans les tip cells des vaisseaux envahissant le matrigel ou les tumeurs xénogreffées des modèles expérimentaux d’angiogenèse. Si le matrigel est fortement vascularisé par des vaisseaux exprimant le récepteur UNC5B en présence du facteur pro-angiogénique bFGF (basic fibroblast growth factor), l’addition de nétrine entraîne, en revanche, une réduction marquée de la vascularisation. Cet effet antiangiogénique passe bien par le récepteur UNC5B, puisqu’il ne s’observe plus chez les souris dont le gène UNC5B a été invalidé. L’effet de la nétrine est également observé dans des cultures d’explant d’aorte, où elle induit la rétraction des tip cells, et dans la réduction du bourgeonnement de cellules endothéliales transfectées par UNC5B. Cet effet est toutefois aboli lorsque le domaine cytoplasmique de signalisation du récepteur UNC5B est tronqué. En ce qui concerne la vascularisation tumorale, il semble que la nétrine soit très faiblement exprimée dans les tumeurs. Cependant, les tumeurs surexprimant expérimentalement la nétrine sont moins rapidement vascularisées que des tumeurs contrôles, un blocage non retrouvé chez les souris dont le gène UNC5B a été invalidé. Le développement d’agonistes spécifiques d’UNC5B pourrait dès lors se révéler très intéressant pour la mise au point de nouvelles thérapies anti-angiogéniques destinées à bloquer le développement tumoral.