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Un nouveau mécanisme responsable d’instabilité génomique

Tuduri S, et al. Nat Cell Biol 2009 ; 11 : 1315-24

La topo-isomérase 1 coordonne la réplication de l’ADN et l’expression des gènes ; la topo-isomérase 1, par son action sur ASF/SF2, peut promouvoir la protection des molécules d’ARN afin d’éviter la formation d’hybrides ADN/ARN (R-loops) toxiques pour la machinerie de réplication. Dans une cellule déficiente en topo-isomérase 1, la formation de telles structures empêche la progression des fourches de réplication, induisant la phosphorylation (activation) de H2AX et l’instabilité génomique. Le traitement de cellules normales par la diospyrine, un agent inhibant l’activité kinase de la topoisomérase 1 et la déplétion du facteur ASF/SF2, est capable de mimer un phénotype déficient en topo-isomérase 1. De manière symétrique, dans les cellules déficientes en topo-isomérase 1, l’inhibition de l’élongation de la transcription par la cordycépine ainsi que la dégradation des R-loops par la RNAseH permet de restaurer un phénotype normal.

La topo-isomérase 1 coordonne la réplication de l’ADN et l’expression des gènes

L’instabilité du génome est une propriété fréquente des cellules tumorales. Une partie de cette instabilité serait liée au stress réplicatif, mais les sources de ce stress ne sont pas clairement identifiées. La topo-isomérase 1 est une enzyme à l’interface entre réplication et transcription. Des travaux dirigés par Philippe Pasero (Institut de génétique humaine, CNRS UPR 1142, Montpellier) et Arnaud Coquelle (Institut de recherche en cancérologie, unité Inserm 896, Université Montpellier 1) ont montré qu’une des fonctions de cette protéine était de coopérer avec la protéine ASF/SF2, impliquée dans la maturation des ARN, pour lutter contre la formation d’hybrides ADN/ARN (R-loops) lors de la transcription. La formation de R-loops entraîne l’arrêt des fourches de réplication, l’activation de la protéine H2AX et une instabilité génomique. Dans les cellules déficientes en topo-isomérase 1, H2AX est recrutée préférentiellement au niveau des régions riches en gènes, reliant ainsi activité transcriptionnelle et réplication. Il est probable que ces interférences entre les machineries de réplication et de transcription sont une source majeure du stress réplicatif décrit dès les stades précoces de la tumorigenèse, et participent de manière importante à la formation de tumeurs.

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