La reptine, nouvel acteur de la carcinogenèse hépatique

Rousseau B, et al. Hepatology 2007, 46 : 1108-18

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la plus fréquente des tumeurs malignes primitives du foie. À l’échelle mondiale, c’est le 5e cancer le plus fréquent, et l’une des premières causes de mortalité par cancer. En Occident, il survient dans plus de 80 % des cas chez des malades préalablement atteints de cirrhose, elle-même due le plus souvent à une hépatite chronique virale C ou B, ou à une maladie alcoolique du foie. Afin d’améliorer sa prise en charge, il est nécessaire de mieux identifier les mécanismes moléculaires de la carcinogenèse hépatique, qui pourraient fournir de nouveaux outils diagnostiques ou des cibles thérapeutiques.

Dans cet objectif, l’équipe de Jean Rosenbaum, de l’unité Inserm 889 (Bordeaux), avait dans un précédent travail identifié de nombreuses protéines dont l’expression était anormale dans le CHC. Parmi celles-ci, la reptine (ou RUVBL2) a retenu leur attention, car elle est connue pour interagir avec la β caténine, un acteur oncogénique majeur au cours du CHC.
La reptine appartient à la famille des ATPases AAA+ (ATPases associated with a variety of cellular activities) et fait partie de complexes multiprotéiques impliqués dans le remodelage de la chromatine ou la régulation transcriptionnelle. En utilisant une centaine de cas de la collection du Centre de ressources biologiques sur le CHC, les chercheurs ont confirmé la surexpression de la reptine dans la plupart des CHC, un phénomène associé à un mauvais pronostic. De façon inattendue, la reptine est présente en quantité importante dans le cytoplasme des cellules tumorales, alors que les seules fonctions connues de cette protéine sont nucléaires. Afin de mieux comprendre le rôle joué par la reptine dans la carcinogenèse hépatique, les chercheurs ont modifié l’expression de la reptine dans des cellules de CHC en culture. L’extinction de l’expression de la reptine par interférence par l’ARN provoque un ralentissement de croissance des cellules, suivi d’une mort apoptotique. Inversement, une surexpression modérée de la reptine par transduction lentivirale confère aux cellules une résistance accrue à l’apoptose ; lorsqu’elles sont greffées chez des souris immunodéprimées, ces cellules forment des tumeurs plus rapidement progressives que les cellules témoins.

Ces résultats suggèrent que la surexpression de la reptine contribue à la résistance des cellules de CHC à l’apoptose, et que cette molécule pourrait constituer la cible de nouvelles thérapeutiques. Des travaux sont en cours pour explorer cette hypothèse, notamment à l’aide de modèles animaux dans lesquels l’expression de la reptine est ciblée in vivo.