L’origine des cellules d’Ewing enfin identifiée

Tirode F, et al. Cancer Cell 2007, 11 : 421-9

Chaque cancer est caractérisé par un nombre restreint d’altérations génétiques causales, qui perturbent profondément des programmes cellulaires clés et qui agissent en synergie pour aboutir à la transformation maligne complète. Certaines d’entre elles, notamment celles impliquant p53 ou RAS, présentent un caractère quasiment universel, ou générique, et sont capables de participer à la transformation de types cellulaires très variés. D’autres sont, en revanche, très spécifiques de certains cancers. Leur potentiel oncogène ne s’exerce que dans un environnement cellulaire permissif, dont la connaissance précise est essentielle à la compréhension de leur mécanisme d’action. Dans de nombreuses tumeurs de l’enfant, qualifiées d’embryonnaires car composées de cellules très indifférenciées, ce contexte cellulaire reste énigmatique. Ainsi, dans la tumeur d’Ewing, tumeur osseuse principalement observée chez l’adolescent et l’adulte jeune, l’origine cellulaire des cellules tumorales a fait l’objet de nombreux débats. Depuis l’origine endothéliale suspectée par James Ewing lors de sa description princeps de 1921, plusieurs autres hypothèses ont été formulées (origine épithéliale, neurale ou mésenchymateuse). Si la cellule "cible" est inconnue, l’altération génétique majeure de ce cancer est, en revanche, identifiée : il s’agit d’une translocation chromosomique qui aboutit à la fusion du gène EWS, localisé sur le chromosome 22, avec, le plus souvent, le gène FLI-1, situé sur le chromosome 11 (ou plus rarement l’un de ses proches parents). Cette fusion est observée de façon presque constante, et de nombreuses publications ont démontré le rôle oncogène de ce gène chimérique. Presque exclusivement observée dans la tumeur d’Ewing, elle en devenue l’un des critères diagnostiques essentiels.

Pour préciser l’origine cellulaire de cette tumeur, les chercheurs de l’équipe d’Olivier Delattre, de l’unité mixte Inserm/Institut Curie 830, ont émis l’hypothèse que des cellules d’Ewing où le gène anormal EWS-FLI-1 serait inactivé pourraient retrouver certaines caractéristiques de leur cellule parentale, notamment en termes d’expression génétique et de capacité de différenciation. Le profil d’expression de cellules dans lesquelles le gène EWS-FLI-1 a été éteint par interférence par l’ARN a donc été comparé à celui de cellules ou tissus normaux : ce profil se rapproche très clairement de celui des cellules souches mésenchymateuses, capables de donner naissance à de nombreux tissus dont l’os, le cartilage et le tissu adipeux, et que l’on retrouve principalement dans la moelle osseuse. Ces données obtenues in silico ont pu être confirmées expérimentalement : les cellules d’Ewing ayant un gène EWS-FLI-1 éteint redeviennent capables de se différencier dans les voies adipocytaires et ostéocytaires lorsqu’on les incube in vitro avec les "cocktails" de différenciation appropriés. Ces travaux démontrent donc que les cellules d’Ewing dérivent de cellules souches mésenchymateuses, et que la fusion EWS-FLI-1, en plus de son action sur leur prolifération, bloque leur différenciation terminale. Ces données devraient accélérer la recherche sur cette maladie, notamment en permettant d’établir des systèmes cellulaires, voire animaux, plus pertinents.