L’exposition membranaire de la calréticuline rend compte de l’immunogénicité des cellules tumorales apoptotiques

Obeid M, et al. Nat Med 2007, 13 : 54-61 ; Immunol Rev 2007, 220 : 22-34

Le traitement des pathologies cancéreuses, première cause de mortalité en France, s’appuie sur quatre modalités principales, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Le mécanisme d’action supposé de ces traitements résulte d’une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Les agents de chimiothérapie entraînent la mort des cellules tumorales via un processus de mort cellulaire, le plus souvent de type apoptotique. Pendant longtemps, ce processus de mort cellulaire induit par les différentes chimiothérapies semblait homogène.

Pourtant, de premiers travaux des équipes de Guido Kroemer, de l’unité Inserm 848, et de Laurence Zitvogel, de l’unité Inserm 805, à Villejuif, ont montré que certaines chimiothérapies pouvaient, sous conditions, entraîner une mort cellulaire immunogène, produisant de puissantes réponses immunitaires antitumorales et participant ainsi, de façon synergique, à l’effet antitumoral. Les anthracyclines, notamment, une classe largement utilisée de chimiothérapies agissant sur l’ADN, sont capables d’induire une réponse immunitaire antitumorale puissante in vitro comme in vivo, alors que d’autres composés comme l’étoposide ou la mitomycine C qui, pourtant, agissent aussi sur l’ADN, n’entraînent pas de mort cellulaire immunogène.
Les chercheurs montrent, maintenant, que les anthracyclines induisent une translocation rapide de la calréticuline, une protéine du réticulum endoplasmique, à la surface de la membrane plasmique dès le début du processus apoptotique. Cette protéine constitue alors un signal de reconnaissance pour la phagocytose par les cellules dendritiques. Les mécanismes de translocation de la calréticuline ont pu être reproduits par l’inhibition du complexe de protéines PP1 (protein phosphatase 1)/GADD34 (growth arrest and DNA damage-inducible protein).

Par ailleurs, le blocage de la calréticuline par des anticorps neutralisants ou par interférence par l’ARN supprime, in vitro, la phagocytose des cellules traitées par anthracyclines par les cellules dendritiques, ainsi que leur immunogénicité in vivo. De plus, l’adjonction de calréticuline recombinante ou d’inhibiteurs de PP1/ GADD34 à des cellules traitées par des inducteurs de mort cellulaire non immunogène, comme l’étoposide ou la mitomycine C, permet d’augmenter leur immunogénicité in vivo. La combinaison de la mort cellulaire apoptotique et de l’exposition membranaire de la calréticuline au sein d’une même cellule détermine ainsi une méthode d’immunisation antitumorale optimale. En démontrant le rôle clé de l’exposition membranaire de la calréticuline dans l’induction d’une réponse immunitaire antitumorale, ces résultats devraient ouvrir la voie à la mise au point de nouvelles solutions de chimiothérapie immunogène.