Bloquer HSP70 pour renforcer la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie

Schmitt E, et al. Cancer Res 2006 ; 66 : 4191-7

La protéine de choc thermique HSP 70 (heat schock protein 70 KDa) inhibe le processus apoptotique en intervenant sur les voies dépendante et non dépendante de la caspase, par sa liaison aux protéines pro-apoptotiques Apaf-1 (apoptotic protease activation factor-1) et AIF (apoptosisinducing factor), respectivement. Un grand nombre de cellules tumorales expriment de façon constitutive HPS 70, une expression qui, dans des cancers tels que celui du sein, de l’endomètre ou du rein, ou dans les glioblastomes, est associée à une augmentation de la survenue de métastases, à une certaine résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie et, par là-même, à un pronostic défavorable.
L’équipe de Carmen Garrido (unité Inserm 517, Dijon) avait précédemment montré que le peptide synthétique ADD70, de séquence semblable à celle de la portion du facteur AIF impliquée dans son interaction avec HSP 70, était capable de neutraliser HSP 70 dans le cytosol et de rendre les cellules ainsi traitées plus sensibles, in vitro, à divers stimuli de mort. Cette fois, c’est in vivo que l’équipe a démontré le potentiel du peptide ADD70, dans des modèles animaux de cancer du côlon (rat) et de mélanome (souris) : l’expression du peptide ADD70 par les cellules tumorales injectées aux animaux retarde le développement de la tumeur et limite la formation des métastases. Ces phénomènes sont corrélés avec une infiltration plus importante des tumeurs par des lymphocytes CD8+, qui sont probablement responsables de cette moindre formation tumorale. De plus, la sensibilisation des cellules tumorales à la chimiothérapie, précédemment observée in vitro, est confirmée in vivo dans ces modèles animaux : ADD70 renforce l’effet du cisplatine, mais également celui du peptide 17AAG, un inhibiteur de la protéine HSP90 impliquée dans le contrôle négatif de l’apoptose caspase-dépendante. Ce dernier, seul inhibiteur des HSP disponible, fait actuellement l’objet d’un essai thérapeutique de phase II, avec de premiers résultats encourageants dans le traitement du mélanome.
Le peptide ADD70, quant à lui, démontre ici un potentiel intéressant comme adjuvant de thérapies anticancéreuses, notamment dans le cadre du cancer du côlon ou du mélanome.