Sclérose latérale amyotrophique, la piste de FUS

24 mars 2016

Dans les cas les plus sévères de sclérose latérale amyotrophique, entrainant en quelques mois le décès de jeunes adultes, une découverte ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques : l’accumulation d’une protéine (FUS) dans le cytoplasme des motoneurones serait en effet responsable de la neurodégénération qui caractérise la maladie.

Un début de piste thérapeutique contre les formes les plus sévères de sclérose latérale amyotrophique (SLA)? C’est bien ce qui est en train de se dessiner dans le laboratoire de Luc Dupuis à Strasbourg. Son équipe* et deux autres laboratoires, à Muenster en Allemagne et Boston aux Etats-Unis, viennent en effet de franchir un pas important dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la mort des motoneurones dans 1% des cas de SLA. "Certes, 1% c’est peu, mais cela correspond aux formes extrêmement sévères de la maladie qui se déclenchent parfois avant l’âge de 20 ans – sachant que la SLA débute généralement autour de 60 ans - avec une détérioration très rapide des fonctions musculaires pouvant entrainer la mort en quelques mois", clarifie Luc Dupuis, directeur de recherche à l’Inserm.

La SLA (ou maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui déclencheun affaiblissement, puis une paralysie des muscles (jambes, bras, muscles respiratoires, de la déglutition et de la parole). Seuls les motoneurones qui innervent les muscles sont touchés, les fonctions intellectuelles et sensorielles restent intactes. En France, plus de 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.

Un déplacement de protéine en cause

Les motoneurones sont les cellules nerveuses de la moelle épinière qui provoquent la contraction des muscles. L'image montre en fluorescence un motoneurone de rat en culture. On distingue clairement le corps cellulaire d'un diamètre de trente microns, l'axone et les fibres collatérales. © Inserm, C. Henderson

Dans ce fameux 1% des cas, la maladie est due à des mutations du gène FUS qui code pour une protéine de régulation de fonctions de l’ADN et de l’ARN. Or, de précédents travaux ont montré que les mutations affectant ce gène provoque un déplacement de la protéine FUS : habituellement localisée dans le noyau des cellules, elle se retrouve dans leur cytoplasme. Cela entraine un déficit en protéine FUS dans le premier compartiment et, au contraire, une accumulation dans le second. Mais les chercheurs ne savaient pas si c’était l’absence de FUS dans le noyau ou son abondance dans le cytoplasme qui était toxique pour les motoneurones. "Un point crucial à élucider, clarifie Luc Dupuis, car pour soigner ces patients, il fallait savoir si nous devions inhiber l’expression de FUS ou faire revenir la protéine vers le noyau. Les stratégies thérapeutiques imaginables étaient toutes conditionnées à la réponse à cette question".

Pour en avoir le cœur net, les chercheurs ont développé deux modèles de souris : l’un dans lequel les animaux sont totalement dépourvus de FUS, et l’autre dans lequel la protéine est concentrée dans le cytoplasme des cellules, comme cela se passe dans les formes sévères de SLA. Dans les deux groupes, les animaux sont morts à la naissance en raison de graves déficits respiratoires, de problèmes de croissance et d’anomalies de régulation de plusieurs gènes et de maturation de certains ARN dans le noyau. Cependant, seules les souris du second groupe présentaient en plus un déficit en motoneurones, attestant d’une dégénérescence précoce de ces cellules.

Vers une solution thérapeutique

"Ces travaux montrent sans ambiguïté que c’est bien la présence de FUS dans le cytoplasme des cellules, et non sa perte d’activité, qui entraine la mort des motoneurones. Reste à savoir pourquoi, poursuit le chercheur. Il est probable que FUS se lie à des ARN spécifiques des motoneurones et entraine des problèmes de maturation, toxiques pour ces cellules en particulier. C’est ce que nous essayons actuellement de vérifier en recherchant les cibles spécifiques de FUS dans les motoneurones". En attendant, l’idée est déjà de corriger les défauts observés en court-circuitant l’action de FUS ou en inhibant son activité dans le cytoplasme. Pour cela des équipes sont en train de cribler des banques de molécules sur des cellules in vitro, pour tenter d’apporter une première solution aux patients.

Note

*unité 1118 Inserm/Université de Strasbourg

Source

J Scekic-Zahirovic et coll. Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss. EMBO J, édition en ligne du 7 mars 2016

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