Nouvelle protéine clé de la réponse immunitaire

30 juin 2014

A l’Institut des maladies génétiques-Imagine, une équipe Inserm vient de mettre en évidence une protéine essentielle au fonctionnement du système immunitaire. A terme, cette découverte pourrait apporter une réponse thérapeutique aux patients atteints de dysfonctionnements particuliers du système immunitaire. De plus, le développement d’inhibiteurs spécifiques de cette protéine devrait permettre de réduire la réponse immunitaire sur commande, par exemple en cas de greffe.

CTPS1 : c’est le nom de code d’une nouvelle protéine clé, impliquée dans la réponse immunitaire adaptative. Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, en collaboration avec des médecins de Manchester (Royaume-Uni), viennent en effet de montrer qu’en cas de reconnaissance d’un agent infectieux, elle est indispensable à la multiplication des lymphocytes dans les ganglions.

Lymphocyte. © Inserm/Dantchev, Dimitri

Lymphocyte.

Lorsque les lymphocytes T et B reconnaissent antigène étranger à l’organisme, ils deviennent "activés" et se mettent à proliférer rapidement et de façon très importante, pour être en mesure d’éliminer cet agent. Néanmoins, des médecins ont constaté que cette réponse n’avait pas lieu chez certaines personnes. Ainsi, plusieurs cas d’enfants extrêmement vulnérables à des infections bien qu’ils ne présentaient pas d’immunodéficience connue ont été rapportés : "Ces patients étaient immunodéprimés et particulièrement sensibles au virus d’Epstein Barr qui déclenche en général une réponse immunitaire exacerbée, au virus de la varicelle, et également à certaines bactéries. Ils ont du subir une greffe de moelle pour survivre, mais certains sont décédés", détaille Sylvain Latour* qui a dirigé ces travaux.

Une affaire de gène 

En étudiant le profil génétique de ces enfants, les chercheurs ont constaté qu’ils présentaient tous une mutation affectant le gène CTPS1. Ce gène code pour une protéine déjà connue, impliquée dans la synthèse d’ADN.

Intriguée par ce résultat, l’équipe a analysé le niveau d’expression du gène CTPS1 dans différents tissus d’individus témoins, et notamment dans des lymphocytes T activés. Les chercheurs ont alors constaté que CTPS1 était exprimé de façon très importante dans les lymphocytes T activés des témoins, alors que la protéine est indétectable dans ceux des malades. "Normalement, le gène est surexprimé en cas de reconnaissance antigénique afin de permettre la synthèse d’ADN nécessaire aux divisions cellulaires et la multiplication des lymphocytes. Mais chez nos malades, il n’est pas exprimé : cela bloque la prolifération lymphocytaire et la réponse immunitaire adaptative. D’où cette immunodéficience sévère », décrit Sylvain Latour. « C’est la première fois que nous mettons en évidence le rôle spécifique de cette protéine dans le système immunitaire", ajoute-t-il. 

Des inhibiteurs spécifiques sur les rails

La protéine CTPS1 apparaît ainsi comme une cible idéale pour développer un traitement permettant d’inhiber la prolifération des lymphocytes activés. "En bloquant cette protéine, nous devrions réduire l’efficacité du système immunitaire sur commande et obtenir un effet immunosuppresseur, par exemple en cas de greffe et pour la prise en charge de certaines maladies auto-immunes. Nous devrions également freiner la multiplication des lymphocytes et ainsi lutter contre des cancers associés à cette prolifération". Pour avancer dans cette voie, les chercheurs ont d’ores et déjà commencé à plancher sur des inhibiteurs spécifiques de CTPS1 : "Une start up vient d’ailleurs de se monter autour du projet", conclut Sylvain Latour.

Note

*unité 1163 Inserm/université Paris-Descartes, Institut Imagine, Paris

Source

E. Martin et coll. CTP synthase 1 deficiency in humans reveals its central role in lymphocyte proliferation. Nature, édition en ligne du 28 mai 2014

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