Mucoviscidose : traiter aussi les problèmes osseux

18 février 2016

Un candidat médicament pourrait faire coup double pour traiter les symptômes de la mucoviscidose et les troubles osseux associés à la maladie. C’est ce que montrent des chercheurs Inserm qui ont établi la preuve de concept chez la souris.

Protéger les os fragilisés des personnes atteintes de mucoviscidose tout en soulageant les autres symptômes de leur maladie. Voilà un souhait qui pourrait bien devenir réalité à en croire les travaux d’une équipe impliquant des chercheurs Inserm. Ces scientifiques viennent en effet de montrer que les mécanismes impliqués dans les manifestations fréquentes de la maladie (respiratoire et gastro-intestinale) sont les mêmes que ceux qui altèrent l’os. Ils proposent donc d’utiliser une seule et même molécule pour traiter l’ensemble des troubles.

Une maladie aussi osseuse

La mucoviscidose est une maladie génétique due à une mutation affectant le gène CFTR. Ce gène code un canal chlore présent dans la membrane des cellules épithéliales qui tapissent certains organes. Le canal en question permet des échanges intra et extracellulaires au niveau des poumons, du système digestif ou encore du foie. Son absence ou son dysfonctionnement provoque une hypersécrétion de fluide dans les bronches, ou encore des problèmes d’absorption intestinale. Mais plus curieusement, la maladie entraine également des problèmes osseux alors que l’os est dépourvu de cellules épithéliales.

Mucoviscidose : Immunofluorescence sur coupe de bronche humaine normale. Marquage en rouge des noyaux cellulaires, en vert de la protéine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) impliquée dans la mucoviscidose. © Inserm, P.Trouvé

Mucoviscidose

Les médecins constatent des problèmes de croissance chez les enfants ou encore une fragilité osseuse chez les adultes. "Plusieurs facteurs indirects peuvent contribuer à cela : la diminution de l’absorption de calcium et de vitamine D chez les patients, ou encore l’effet de certains traitements notamment anti-inflammatoires. Mais ces facteurs ne suffisent pas expliquer l’ampleur du phénomène. La maladie est bien impliquée dans ce dysfonctionnement", clarifie Pierre Marie*, responsable de cette étude. De précédents travaux ont d’ailleurs montré que les souris possédant la mutation la plus fréquemment retrouvée chez les patients atteints de mucoviscidose, la mutation F508del-CFTR, présentent un défaut de formation de l’os lié à une baisse d’activité de leurs constituants (les ostéoblastes).

Une interaction coupable

Pour tenter de clarifier le lien entre la mutation de CFTR et les symptômes osseux, les chercheurs se sont inspirés de travaux menés par l’équipe d'Aleksander Edelman** . Elle avait montré que la protéine mutée ne parvient pas à rejoindre la membrane des cellules épithéliales : elle reste bloquée dans le cytoplasme en raison d’interactions avec plusieurs protéines qui provoquent sa dégradation, dont la kératine 8 (Krt-8). En bloquant cette interaction délétère, l’équipe a permis à la protéine CFTR mutée d’arriver jusqu’à la membrane donc, en quelques sortes, de corriger la mutation.

Les chercheurs ont regardé si un tel phénomène pouvait se produire dans les ostéoblastes. Pour cela, ils y ont recherché les protéines CFTR et Krt8. Les deux ont été retrouvées, certes à des taux bien plus faibles que dans les cellules épithéliales, mais elles sont néanmoins bien présentes. Pour évaluer l’impact de l’interaction entre ces deux protéines sur la formation osseuse, les chercheurs ont ensuite inactivé la protéine Krt8 chez des souris puis ils les ont croisées avec d’autres qui présentent la mutation F508del-CFTR. Ils ont alors constaté le rétablissement des voies de signalisations altérées dans les ostéoblastes et un regain de fonction de ces cellules. Enfin, toujours chez la souris, les chercheurs ont bloqué l’interaction entre F508del-CFTR et Krt8 à l’aide d’une molécule chimique spécifique déjà testée dans les cellules épithéliales par l’équipe d'Aleksander Edelman : la molécule 407. Là encore, en empêchant l’interaction entre les deux protéines, ils ont observé un retour à la normale de la formation osseuse.

Une piste à valider

Forts de ces résultats, les chercheurs souhaitent maintenant évaluer le bénéfice à long terme de cette stratégie thérapeutique. Ils ont engagé pour cela une nouvelle étude au cours de laquelle des souris malades sont traitées avec cette même molécule 407 pendant quatre semaines, à l’aide de mini pompes. Les chercheurs regarderont à terme l’effet du traitement sur la masse osseuse et la qualité de l’os. Si leurs résultats se confirment, les chercheurs disposeront alors d’un candidat médicament agissant à la fois sur les symptômes directs de la maladie, notamment respiratoires et gastro-intestinaux, mais également sur les troubles osseux. Un enjeu de taille alors que la population de malades ne cesse de vieillir grâce aux progrès médicaux, avec aujourd’hui plus de la moitié des patients adultes chez lesquels la fragilité osseuse et le risque de fracture augmentent avec l’âge.

Note

*unité 1132 Inserm/université Paris Diderot, Bioscar, Hôpital Lariboisière, Paris

**unité 1151 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Paris

Source

C. Le Henaff et coll. Genetic deletion of keratin 8 corrects the altered bone formation and osteopenia in a mouse model of cystic fibrosis. Hum Mol Genet, édition en ligne du 13 janvier 2016

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