Les super lymphocytes des "VIH contrôleurs"

25 août 2014

Quelles sont donc les particularités des lymphocytes T CD8 des "VIH contrôleurs", ces patients qui résistent naturellement au VIH malgré l’infection ? Il apparaît qu’ils présentent un profil atypique d’activation, qui semble pouvoir s’acquérir via une faible dose de virus. Reste à trouver comment tirer profit de ce phénomène chez les malades non contrôleurs.

Cellule infectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à balayage (MEB).  Le sida (syndrome d’immunodéficience acquise) est une maladie infectieuse se traduisant par la perte progressive des défenses immunitaires de l’organisme, qui devient sensible à toutes les infections opportunistes (tuberculose, pneumocytose, herpès 8 du sarcome de Kaposi, etc.). Deux souches virales en sont responsables, VIH-1 et VIH-2, VIH signifiant virus d’immunodéficience humaine. En comprenant les mécanismes de réplication du VIH (entrée et multiplication du virus dans les cellules humaines), on peut améliorer les thérapies ou concevoir des candidats-vaccins. © Inserm, P. Roingeard

Cellule infectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à balayage (MEB).

Certaines personnes infectées par le virus du sida (VIH) parviennent naturellement à contrôler la maladie grâce à des lymphocytes T CD8 très performants. Leur charge virale, c’est à dire le nombre de copies du virus dans leur sang, reste très faible pendant plusieurs années et ils ne développent aucun symptôme. Des chercheurs Inserm viennent de confirmer la nature exacte de ces « super » lymphocytes. Leurs travaux indiquent en outre que leur présence dans l’organisme des patients serait due à une faible exposition aux antigènes du virus.

"Entre 0,1 et 0,5 % des patients infectés par le VIH sont appelés "contrôleurs". Leur charge virale reste inférieure à 50 copies/ml pendant des années, sans traitement. De précédents travaux ont montré que cette capacité est due à des lymphocytes T CD8 à forte fonctionnalité. Ils éliminent très efficacement les cellules infectées et limitent la prolifération des virus", explique Stéphane Hua, co-auteur des travaux. Restait à identifier le profil exact de ces lymphocytes et à comprendre les raisons de leur présence chez seulement certains patients. Pour cela, les chercheurs ont étudié les cellules de patients de deux cohortes de l’ANRS (France REcherche Nord&Sud Sida-hiv Hépatites), les cohortes ANRS CO21 Codex et ANRS CO6 Primo. Ils ont comparé les lymphocytes T CD8 de patients "contrôleurs" et ceux d’autres patients traités par trithérapie.

Des lymphocytes particuliers

Les chercheurs ont ainsi isolé une sous-population de lymphocytes T CD8 spécifique aux « contrôleurs » qui exprime un marqueur appelé HLA-DR, impliqué dans la reconnaissance des antigènes. En revanche, cette sous-population n’exprime pas un autre marqueur, CD38, habituellement retrouvé sur les lymphocytes T CD8 des malades.

Différentes expériences ont ensuite été conduites in vitro pour en savoir plus sur cette sous-population de cellules, en particulier sur son seuil d’activation. "L’activation est une étape nécessaire pour qu’un lymphocyte soit en mesure d’éliminer un agent pathogène reconnu. Lors d’une infection par un virus, les lymphocytes sont activés, éliminent le virus, puis reviennent à un état quiescent. Chez les personnes infectées par le VIH cette activation est très forte, mais elle ne permet pas d’éliminer le virus et elle persiste dans le temps", décrit Stéphane Hua. Au cours de cette étude, les chercheurs ont constaté que l’activation des lymphocytes T des « contrôleurs » était modérée, associée uniquement à l’expression du marqueur HLA-DR. Les lymphocytes retrouvés chez les autres malades étaient suractivés et exprimaient non seulement HLA-DR mais aussi CD38. Les chercheurs ont aussi noté que la sous-population de lymphocytes spécifique aux "contrôleurs" était plus efficace pour survivre, se multiplier, tuer les cellules infectées et secréter des cytokines.

Dans un second temps, les chercheurs ont mis en évidence le mécanisme impliqué dans cette activation modérée : l’induction de la différentiation de cette sous-population de lymphocytes qui  expriment seulement HLA-DR est déclenchée par une faible dose d’antigènes. Une trop forte dose induit directement la formation de lymphocytes exprimant à la fois CD38 et HLA-DR, qui sont rapidement dépassés par l’infection. C’est probablement ce qui se passe chez les malades du sida.

Une faible dose d’antigène

Chez les personnes traitées par trithérapie et dont la charge virale est devenue très faible, les lymphocytes n’expriment plus aucun de ces marqueurs, ni CD38, ni HLA-DR. Or ces travaux suggèrent qu’une charge minimale serait nécessaire pour obtenir des lymphocytes exprimant seulement HLA-DR et redynamiser le système immunitaire. Mais imaginer de faire remonter la charge virale de patients chez lesquels  la trithérapie est efficace n’est pas envisageable sur le plan éthique.

Finalement,  la vraie question est pourquoi les contrôleurs semblent être d’emblée exposés à une plus faible dose d’antigènes que les autres, permettant l’apparition de cette sous-population exprimant seulement HLA-DR ? "Plus de la moitié des contrôleurs possèdent des allèles HLA de classe I qui leur permettent de détecter des doses très faibles d’antigène. Cela pourrait expliquer le déclenchement d’une meilleure réponse d’emblée, avec une baisse très rapide de la charge virale et un bon contrôle à long terme, explique Stéphane Hua. Les contrôleurs ont de plus des lymphocytes T CD4 plus résistants à l’infection, limitant ainsi l’entrée et la prolifération du virus. Différentes raisons peuvent donc expliquer un meilleur contrôle instantané de l’infection chez ces patients", conclut le chercheur.

Note

*unité 1012 Inserm/Université Paris-Sud 11, Faculté de médecine Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre

Source

S. Hua et coll. (2014) Potential Role for HIV-Specific CD38−/HLA-DR+ CD8+ T Cells in Viral Suppression and Cytotoxicity in HIV Controllers. PLoS ONE 9(7): e101920. doi:10.1371/journal.pone.0101920

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