Infertilité : un mécanisme cérébral totalement inédit

20 janvier 2016

Le plus fréquent des troubles de la fertilité féminine - le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) -  impliquerait la surexcitation de neurones cérébraux situés dans l'hypothalamus. La coupable serait une hormone bien connue, produite par les ovaires : l'hormone anti-Müllerienne (AMH). A la clef de cette découverte, de nouvelles pistes thérapeutiques.

Une femme sur dix en âge de procréer souffre du SOPK, le syndrome des ovaires polykystiques. Cette pathologie se traduit par une forte surproduction d'hormones mâles par les ovaires, qui perturbe la production d'ovules (dont certains se transforment en kystes). Jusqu'ici considéré comme une pathologie n'altérant que les ovaires, le SOPK modifierait  aussi l'activité de neurones logés au cœur du cerveau ! Réalisée par une équipe Inserm de Lille* et des chercheurs néo-zélandais, cette découverte offre un nouvel éclairage sur cette maladie aux mécanismes encore bien mystérieux. Mieux encore, elle ouvre la voie au développement d'un traitement spécifique, les traitements actuellement disponibles  ne s'attaquant qu'aux symptômes.

Trois acteurs de mèche

Coupe d’hypothalamus humain (adulte) immunomarqué pour la GnRH (vert) et l’AMHR2 (rouge). L’AMHR2 est exprimé dans les neurones à GnRH. © Cimino et coll. Nature Communication (2016)

Coupe d’hypothalamus humain (adulte) immunomarqué pour la GnRH (vert) et l’AMHR2 (rouge). L’AMHR2 est exprimé dans les neurones à GnRH.

Au départ, l'équipe est partie d'une constatation : la surproduction d'hormones mâles caractéristique du SOPK semble liée à des perturbations de la concentration de deux autres hormones aux noms un peu barbares : l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone anti-Müllerienne (AMH). Impliquée dans le mécanisme d'ovulation, la LH est sécrétée dans une glande reliée au cerveau (l’anté-hypophyse) sous le contrôle de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), une petite protéine produite dans le cerveau par des neurones de l'hypothalamus. Chez les femmes souffrant de SOPK, la concentration sanguine de LH est anormalement élevée, et son rythme de production - les chercheurs parlent de "pulsatilité" - est également accru. Impliquée dans le fonctionnement des ovaires qui la produisent, l'AMH présente quant à elle une concentration sanguine deux à trois fois plus élevée chez les patientes, directement liée à la sévérité de la maladie.

LH hypophysaire, AMH ovarienne, GnRH hypothalamique... et si ces trois protagonistes étaient de mèche ? C'est précisément ce que ces chercheurs ont découvert... en plusieurs étapes. Ils ont d'abord observé que près de 50% des neurones à GnRH (murins et humains adultes) sont dotés de récepteurs à l’AMH. Dans le cerveau de souris femelles en âge de procréer, l'équipe a ensuite découvert que l'AMH augmentait fortement l'activité de près de la moitié des neurones sécréteurs de GnRH. L'équipe a alors administré des doses croissantes d'AMH dans le cerveau de ces souris : à chaque fois, la LH a vu ses taux sanguins et sa pulsatilité augmenter par rapport aux souris témoins non traitées. En outre, en inhibant les récepteurs de l'AMH,  la sécrétion de LH rebaissait. Enfin, chez des souris traitées aux hormones mâles pour mimer le SOPK, les taux d'AMH et de LH étaient clairement corrélés.

 

Un brevet à l'étude

Représentation schématique du mécanisme d’action proposé de l’AMH sur les neurones à GnRH des femmes à ovaire normal et des femmes avec un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). E2, oestrogènes ; T, Testostérone. © Cimino et coll. Nature Communication (2016)

Représentation schématique du mécanisme d’action proposé de l’AMH sur les neurones à GnRH des femmes à ovaire normal et des femmes avec un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). E2, oestrogènes ; T, Testostérone.

"Ensemble, tous nos résultats suggèrent  donc un rôle central de l'AMH dans le SOPK", résume Paolo Giacobini qui a coordonné l'étude. En effet, la hausse de sa concentration provoquerait une véritable réaction en chaîne : les neurones hypothalamiques se mettraient à sécréter davantage de GnRH, ce qui accroîtrait alors la production et la pulsatilité de LH par la glande anté-hypophyse... Au final, il en résulte la hausse caractéristique d'androgènes dans les ovaires à l'origine des troubles d'ovulation observés dans la maladie.

Cette découverte importante ouvre des pistes thérapeutiques inédites : "L'une d'elles passe par le développement de molécules capables d'empêcher la liaison entre l'AMH et ses récepteurs sur les neurones à GnRH", conclut Paolo Giacobini qui compte déposer un brevet pour protéger cette nouvelle approche.

Note

* unité 1172 Inserm/université de Lille 2, Centre de Recherche Jean Pierre Aubert, Laboratoire du développement et plasticité du cerveau neuroendocrine, Lille.

Source

I. Cimino et coll., Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms10055, 2015.

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