Découverte d’un nouveau gène impliqué dans les myopathies

21 janvier 2013

Il y a encore très peu de temps, la myopathie à agrégats tubulaires faisait partie des maladies rares dont l’origine génétique demeurait obscure. Aujourd’hui, le voile vient d’être levé et le gène à l’origine de la maladie découvert. Ces résultats ouvrent de nouveau espoirs pour le développement de thérapies ciblées.

Le terme de myopathie regroupe une centaine de maladies, pour la plupart d’origine génétique, caractérisées par une faiblesse musculaire. Malgré de belles avancées scientifiques, certaines de ces maladies n’ont pas encore été associées à un gène précis, empêchant un diagnostic génétique efficace et augmentant le risque de récurrence de la maladie dans les familles atteintes.

La myopathie à agrégats tubulaires faisait jusqu’ici partie de ce groupe.

Des agrégats tubulaires dans les cellules musculaires

Cette myopathie se caractérise par une anomalie morphologique particulière des fibres musculaires, montrant une accumulation de « tubules membranaires » régulièrement agencés. Ces agrégats apparaissent aussi en tant que symptôme secondaire dans diverses troubles musculaires, comme les crampes d’efforts ou les myopathies provoquées par une intoxication à l’alcool ou à la drogue. Ils s’accumulent également avec l’âge dans les muscles des personnes en bonne santé.

Des scientifiques de l’Institut de génétiques et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch*, en collaboration avec des équipes de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris) et de la Faculté de médecine de Marseille, sont partis à la recherche du gène responsable de la myopathie à agrégats tubulaires. Pour l’identifier, les chercheurs ont d’abord effectué un important travail de caractérisation des patients qui leur a permis de rassembler des familles atteintes de la forme génétique de la maladie. Grâce au séquençage à haut débit de l’ADN, la totalité de leur exome (ensemble des gènes exprimés, soit environ 1,5 % du génome) a pu être séquencé en trois semaines environ.

Le gène STIM1

Les scientifiques ont ainsi découvert que des mutations dominantes, localisées dans le gène STIM1, étaient responsables de la myopathie à agrégats tubulaires. La protéine codée par ce gène est un facteur clé dans la régulation du calcium, un messager majeur dans la genèse des contractions musculaires. STIM1 permet en effet de mesurer et de moduler le niveau de calcium dans le muscle. On savait déjà que l’absence de cette protéine était responsable d’un syndrome d’immunodéficience sévère associé à une hypotonie musculaire. Dans le cas des patients atteints de la myopathie à agrégats tubulaires, c’est une hyperactivation du gène STIM1 qui est observée. Elle entraîne une perturbation de l’équilibre calcique qui serait responsable de l’apparition des agrégats dans les cellules musculaires, ainsi que de la faiblesse musculaire.

De nouveaux espoirs thérapeutiques

Ces résultats sont particulièrement importants car de nombreuses myopathies sont dues à une dérégulation des mécanismes contrôlant le calcium. Des molécules à visée thérapeutique étant déjà utilisées pour moduler le calcium, cela laisse espérer le développement rapide de thérapies ciblées pour le traitement de la myopathie à agrégats tubulaires. Ces traitements pourraient en outre être utilisés dans d’autres maladies présentant des symptômes similaires.

Agrégats tubulaires vus en microscopie électronique en coupe transversale (à gauche) et longitudinale (à droite)

Agrégats tubulaires vus en microscopie électronique en coupe transversale (à gauche) et longitudinale (à droite)


Note :
* Unité Inserm 964, équipe « mécanismes des maladies neuromusculaires » dirigée par Jocelyn Laporte.

Source :
D'après un communiqué de l'IGBMC : http://www.igbmc.fr/society/actualite/85/
J. Böhm et coll., Constitutive activation of the calcium sensor STIM1 causes tubular aggregate myopathy. American Journal of Human Genetics du 17 janvier 2013

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